以发热为首发表现的强直性脊柱炎合并潜伏性结核感染1例报告

本文报道以午后低热为主要表现，初期怀疑结核感染，最终明确发热由强直性脊柱炎（AS）所致的患者1例。患者症状、体征、化验及流行病学接触史似乎支持结核感染，但影像学和治疗反应不支持，抗结核治疗1月余且体温无改善。在PET-CT排查发热原因时，发现骨关节异常代谢，追问病史发现患者既往有隐匿腰背痛，进一步完善HLA-B27阳性、骶髂关节影像学检查异常，结合可疑的AS家族史，AS诊断成立。

发热并非AS的常见表现，为明确发热是否有AS参与，我院选择白介素-17（IL-17）抑制剂司库奇尤单抗诊断性治疗鉴别发热的原因，患者体温及炎症指标迅速恢复正常，最终证实患者发热系AS所致，而非结核感染导致。有发热表现的AS患者同时存在可疑结核感染，而抗结核治疗无效时，为诊疗增加了难度，IL-17抑制剂可能为该类患者明确诊断及有效治疗提供可行的解决方案。

一、患者临床资料

患者，女性，60岁，主因咳嗽2月，午后低热伴盗汗1月，于2023年12月14日入院。

患者2个月前受凉后出现咳嗽、咳少量白痰，就诊于当地诊所，先后输注左氧氟沙星、先锋B抗感染共10日后症状好转。停药5日后出现发热，体温波动于37~38℃，多于午后体温上升，晚间体温回落正常，伴咳嗽、气短、盗汗，按需口服布洛芬控制体温。后就诊于当地三甲医院，完善胸部CT双肺上叶多发磨玻璃结节，考虑肺部感染，给予阿奇霉素10日、青霉素7日治疗，上述症状无明显缓解。进一步完善C反应蛋白（CRP）31mg/L，血沉（ESR）82mm/h，抗O无异常。随后至当地疾控中心行结核菌素皮肤试验（PPD）+++，考虑患者为活动性肺结核，遂加用乙胺吡嗪利福平异烟肼复方制剂4片/日抗结核治疗，1个月后仍有低热。

患者1周前就诊于北京某结核专科医院，化验CRP 83.99mg/L，ESR 86mm/h，γ-干扰素释放试验（IGRA）119pg/ml，肺结核分枝杆菌DNA检测阴性，肺炎支原体+-，降钙素原正常，GM试验、G试验、甲型流感病毒、乙型流感病毒、新冠病毒核酸检测阴性。PET-CT示全身多发关节及骨质代谢增高，考虑炎性病变，自身免疫性相关性炎症可能；脊柱退行性改变；双肺多发磨玻璃结节，考虑良性；左肺下叶肺大泡，双下肺索条影，主动脉钙化，脑部未见明显异常代谢征象，考虑肺结核证据不充分，需排查风湿性疾病，为进一步诊治收住我科。

追问病史，患者自诉偶有腰背痛，休息后疼痛明显，活动后疼痛感可减轻，否认外周关节肿痛，无附着点炎、眼炎，无皮疹、脱屑，无咯血，无喘憋，无心悸、胸闷、胸痛，无腹胀、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等。自发病以来精神尚可，食欲、睡眠差，大小便基本正常，体重下降约1kg。

既往史：高血压10余年，血压最高160/100mmHg，现口服马来酸左氨氯地平，自诉血压控制尚可；否认食物/药物过敏史；妹妹、婆婆曾有肺结核；弟弟有腰背痛病史，外院化验HLA-B27阳性。

入院查体：体温36.3℃，血压140/85mmHg，呼吸19次/分，脉搏76次/分，体形消瘦；心肺腹无明显异常；双膝关节骨擦感+，双侧4字试验+，腰椎活动度schober试验5cm，枕墙距0cm。

初步诊断：骨关节炎；发热原因待查，脊柱关节炎？活动性肺结核？

辅助检查：血尿便常规、肝肾功能未见异常；CRP 50.38mg/L，ESR 120mm/h，白介素-6（IL-6）30.7pg/ml，HLA-B27阳性，抗环瓜氨酸肽抗体、抗角蛋白抗体、抗核周因子抗体、类风湿因子阴性；抗核抗体谱、磷脂抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱阴性；降钙素原、肺炎衣原体抗体、肺炎支原体IgM抗体阴性；肿瘤标记物无明显异常。

影像学检查：胸部CT示双肺多发结节，双肺多发条索，冠状动脉及主动脉硬化；双膝关节X线示双膝退行性骨关节病；脊柱X线示脊柱轻度侧弯，退行性改变；骶髂关节CT示双侧骶髂关节骨质改变（图1）；骶髂关节MRI示双侧骶髂关节炎改变（图2），腰4、5椎体左侧小关节周围肌肉异常信号，考虑炎性（图3）。

患者胸部CT不支持肺结核表现，尽管PPD和IGRA试验阳性，但抗结核治疗并未改善体温及炎症指标，考虑AS诊断明确、潜伏性结核感染可能，发热可能并非潜伏性结核感染所致。

为进一步明确发热病因，患者继续予以乙胺吡嗪利福平异烟肼复方制剂4片/日抗结核治疗，同时加用IL-17抑制剂司库奇尤单抗150mg皮下注射，治疗第2日体温高峰降至37.2℃，腰背痛缓解60%；第3日体温恢复正常，腰背痛缓解80%，复查CRP 33mg/L；第7日腰背痛缓解90%，复查CRP 10.64mg/L，ESR 82mm/h，IL-6正常，出院最终诊断为AS、潜伏性结核感染。

患者院外规律使用司库奇尤单抗、口服抗结核药物，于2024年5月15日停用。随访7个月病情稳定，复查炎症指标正常，骶髂关节MRI局部炎性信号消失。

二、讨论

本例患者为中老年女性，病初表现为咳嗽、低热伴盗汗，PPD及IGRA试验均为阳性，胸部CT可见双上肺多发结节，因抗细菌治疗无效，且未发现其他病原学证据，结合患者结核接触的流行病学史，外院考虑活动性肺结核，但经抗结核治疗1月余症状无改善。遂至北京某结核专科医院就诊排查发热病因，完善相关检查考虑肺结核证据不充分，进一步行PET-CT检查时，意外发现多发关节及骨质代谢增高，遂至我院风湿免疫科就诊。

我科追问病史发现患者弟弟有腰背痛病史、且弟弟曾化验HLA-B27阳性。患者入院后骶髂关节影像提示骶髂关节炎，化验HLA-B27阳性，诊断为AS。发热并不是AS的常见临床表现，如何鉴别发热病因成为该患者诊治过程中的难点。非甾体抗炎药是AS治疗的一线选择，却可能干扰体温影响判断。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、靶向改善病情的抗风湿药物如JAK抑制剂虽能快速起效，但在结核感染或潜伏性结核感染的背景下存在相对禁忌，可能会导致结核活动甚至播散。相比之下，IL-17抑制剂能有效控制AS炎症且对于结核感染的影响较小，所以我们尝试IL-17抑制剂司库奇尤单抗诊断性治疗以明确发热与AS的关系。经治疗后患者体温恢复正常，腰背痛缓解，并通过7个月的随访，最终证实其发热为AS所致。

不明原因发热的鉴别诊断中，首先需考虑感染，其次是自身免疫疾病[1]及肿瘤等。患者病程中有结核感染中毒症状，PPD试验及IGRA试验阳性，胸部CT提示双肺上叶多发磨玻璃结节，其病史、症状、辅助检查初看貌似支持结核病。然而规范抗结核治疗1月余发热无改善，遂于外院行PET-CT检查提示自身免疫性相关性炎症可能，这也是患者到风湿免疫科就诊的重要线索。转入我科后完善病原学检查，除结核相关检查IGRA阳性外，未找到细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体等病原微生物相关的感染证据。进一步完善抗环瓜氨酸肽抗体、抗角蛋白抗体、抗核周因子抗体、类风湿因子、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱均为阴性，且院外已完善PET-CT未见大中血管高代谢表现，不支持结缔组织病及系统性血管炎的诊断。

此外，患者骶髂关节CT、MRI均可见骶髂关节损害（图1、图2），且MRI检查也发现腰4、5椎体左侧小关节周围肌肉异常水肿信号（图3）。此两处影像学异常有无可能是肺外结核感染，是值得注意并给予鉴别的。肺外结核可累及骶髂关节，也可伴有发热，但多为单侧，HLA-B27阴性，活动性炎性病变通常跨越骶髂关节累及周围肌肉等组织，MRI检查伴有溶骨性改变，该患者的临床特征不支持骶髂关节结核[2]。至于腰4、5椎体左侧小关节周围肌肉异常信号，可能为AS所致的椎旁附着点炎，但也不能完全排除结核感染的可能，所以我们拟行局部肌肉穿刺活检，但相关科室考虑到该部位穿刺难度和风险较大，未能实施穿刺。

患者AS诊断是否明确？患者有炎性腰背痛病史，查体示双侧4字试验阳性，完善HLA-B27阳性，骶髂关节CT、MRI存在骶髂关节骨质破坏和骨髓水肿，且有可疑AS家族史，依据1984年修订的AS纽约标准、2009年国际脊柱关节炎协会ASAS分类标准，可诊断为AS或中轴型脊柱关节炎。因此本例患者AS诊断明确，存在低热症状和可疑结核感染，但经抗结核治疗1月余无效，需进一步鉴别发热是否有AS的参与。发热虽不是AS的常见表现，但少数AS患者病程中也可表现为发热，土耳其一项关于不明原因发热的前瞻性研究中，87例患者仅有1例（1.2%）被诊断为AS[3]。Byun等[4]报道26例以发热为初始表现的SpA患者，其中4例为AS，以发热起病的SpA患者首先就诊于风湿科的比例明显低于体温正常患者（7.7% vs 59.0%），易被误诊、漏诊。

鉴别患者发热系AS所致或是结核感染所致，尽管专科医院已排除患者活动性肺结核可能，但考虑到患者IGRA试验阳性，且有结核接触的流行病学史，仍要考虑潜伏性结核感染的可能性。AS的药物治疗包括非甾体抗炎药、生物制剂（TNF抑制剂、IL-17抑制剂）、靶向改善病情的抗风湿药物（JAK抑制剂）。非甾体抗炎药作为AS的一线治疗药物，可以改善患者症状，但因其退热作用，并不能真正反映患者是否因改善了炎症进而控制了体温。且患者入院前按需服用非甾体抗炎药（布洛芬），只有短暂性的体温恢复正常，炎症指标包括C反应蛋白、血沉并无改善。生物制剂中的TNF抑制剂可以很好地控制炎症，发热可以因炎症控制而得到改善，但是患者不能完全排除的结核感染可能由于该类药物的应用，进而增加结核感染扩散或加重的风险[5]。因为细胞因子TNF能够促进结核分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，限制其播散；而阻断TNF可导致其对结核病灶的保护作用减弱或消失，诱发活动性结核，故不建议在潜伏性结核感染/活动性结核病的患者中使用TNF抑制剂[6]。此外，靶向改善病情的抗风湿药物（JAK抑制剂）已有文献报道其使用者最常见的感染是带状疱疹，其次是机会性感染和结核感染[7]。2023年脊柱关节炎靶向药物治疗的专家共识中提出，TNF抑制剂、JAK抑制剂均可导致结核感染再激活，建议在使用靶向药物治疗前进行结核感染筛查[8]。因此TNF抑制剂、JAK抑制剂都不适合用于该患者发热的鉴别。

司库奇尤单抗是一种直接抑制IL-17的人源化单克隆抗体，可有效治疗AS[9]，且不增加活动性结核及潜伏性结核再激活的风险[10]。多项IL-17抑制剂治疗SpA的大样本长期随访研究未发现IL-17抑制剂引起结核复发。有研究[11]纳入了40322例AS患者，发现IL-17抑制剂的使用与结核病呈负相关（OR 0.126，P=0.0457），认为该类药物在结核感染的风险上相较于TNF抑制剂影响较小或更有优势。因此本例患者尝试给予司库奇尤单抗治疗，在治疗3日后体温下降至正常，7日后C反应蛋白恢复正常，10余日复查骶髂关节MRI可见骶髂关节水肿及腰4、5椎体左侧小关节周围肌肉异常信号明显改善，1个月后复查水肿消失，这提示患者腰4、5椎体左侧小关节周围肌肉异常信号以及发热均系AS所致。

当然也有可能司库奇尤单抗是广泛的炎症控制从而影响了判断，为此我们延长患者的随访，并继续规律给予司库奇尤单抗治疗，于2024年5月15日停用抗结核药物，随访7个月患者无发热，无腰背痛，无咳嗽咳痰等不适，故该患者午后低热考虑系AS所致，而非结核感染所致。

三、结语

发热不是AS的常见临床表现，当同时存在可疑的结核感染时，为临床诊疗增加了难度。对于有发热表现且合并潜伏性结核感染的AS患者经抗结核治疗无效时，IL-17抑制剂有助于进一步确证发热的病因系AS所致，进而为该类患者提供有效和相对安全的治疗。

本文作者为北京大学首钢医院风湿免疫科马豆豆、丁艳、王丽芳、石连杰，药剂科古今。

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