依托考昔（安康信）致高血压亚急症1例报告

1例67岁男性患者，既往无高血压病史，因可疑痛风发作自2021年4月29日起口服依托考昔片（60mg，1次/日）、碳酸氢钠片（1g，3次/日），外用双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂治疗。5月2日患者出现头晕，伴胸闷，自测血压180/90mmHg，服用苯磺酸氨氯地平片2.5mg后，复测收缩压降至150mmHg，头晕、胸闷等症状较前改善。5月3日患者晨起再次出现头晕发作，自测血压204/101mmHg，就诊于急诊予以对症降压治疗后好转，嘱停用依托考昔片。5月4~7日患者血压波动于130～150/70～80mmHg，头晕间断发作，未服药治疗。5月8日患者晨起后再次出现头晕发作，自测血压190/90mmHg，加服苯磺酸氨氯地平片5mg后就诊于心内科。患者入院经各项检查排除原发疾病影响，未予降压治疗，1日后血压恢复正常，准予出院。

一、患者临床资料

患者，男性，67岁，主因间断发作头晕7日，于2021年5月8日入院。

4月28日患者因右脚趾痛于我院内分泌科就诊，DR检查提示右足未见异常，查血尿酸404.1μmol/L，诊断高尿酸血症、痛风？右足扭伤？给予口服依托考昔片（商品名：安康信，60mg，1次/日）、碳酸氢钠片（1g，3次/日），外用双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂（1g，2次/日），患者自4月29日规律使用上述药物。

5月2日患者无明显诱因出现头晕，伴胸闷，无头痛、黑矇、晕厥，无胸痛、心悸，无肢体及言语功能异常，自测血压180/90mmHg，自服苯磺酸氨氯地平片2.5mg后，复测收缩压降至150mmHg，头晕、胸闷等症状较前改善。

5月3日患者晨起再次出现头晕发作，性质同前，自测血压204/101mmHg，遂就诊于我院急诊科。患者心电图、头颅CT检查无异常，血常规、电解质、肝肾功能检查无异常，给予盐酸乌拉地尔注射液（100mg+50ml氯化钠注射液，静脉泵入）对症处理后，收缩压降至约130mmHg，后上述症状好转。当日下午患者血压正常后离院，嘱停用依托考昔片。

5月4~7日患者血压波动于130～150/70～80mmHg，头晕症状间断发作，未服药治疗。

5月8日患者晨起后再次出现头晕发作，自测血压190/90mmHg，加服苯磺酸氨氯地平片5mg后就诊于心内科门诊，于门诊复测血压179/105mmHg，故收入我科进一步诊治。

既往史：反流性食管炎病史数年，开角型青光眼2年，颈动脉斑块3个月。否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认外伤史及手术史；否认传染病史。患者有青霉素过敏史，否认其他食物、药物过敏史。

入院查体：体温36.2℃，脉搏63次/分钟，呼吸18次/分钟，血压161/99mmHg。查体无阳性体征。

专科检查：专科入院后行电解质、肝肾功能、甲状腺功能、高血压卧立位、激素节律等检查均未见明显异常，心电图未见动态演变，肌钙蛋白阴性。腹部彩超示右肾盂旁囊肿，肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、左肾未见明显异常。心脏彩超示左室舒张功能减低。平板运动试验未见明显异常。

诊断：高血压亚急症、痛风？

治疗与转归：入院后未给予降压治疗，5月9日测血压122/65mmHg，5月10~11日血压波动于120～130/70～80mmHg，5月12日测血压119/74mmHg，准予出院。

二、讨论

依托考昔是一种非甾体抗炎药（NSAIDs），属于高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，具有良好的解热镇痛抗炎作用，广泛应用于骨关节炎、急性痛风性关节炎及原发性痛经的治疗[1-3]。依托考昔与非选择性NSAIDs相比，胃肠道不良反应发生率更低[4]，安全系数更好，疗效更强，但仍有一些不良反应，主要为胃肠道异常、肝肾功能损害、高血压、外周水肿、过敏、神经系统异常以及血栓形成等[5]。依托考昔所致高血压虽常见，但通常血压升高幅度较小[6]，极易被临床忽视，且目前依托考昔致高血压（亚）急症的报道较少。本文通过报道血压正常患者服用依托考昔后出现高血压亚急症的病例，探讨依托考昔致高血压的发生机制、概率及特点，为临床安全用药提供参考。

1、本例患者不良反应的关联性评价：

根据我国《药品不良反应报告和监测工作手册》，对该不良反应进行关联性评价：①该患者因疑似痛风给予依托考昔等药物治疗4日后出现血压升高，收缩压最高可达200mmHg，提示不良反应的发生与用药有时间相关性；②停药后1~5日血压依旧波动性升高，伴头晕症状间断发作，第6天患者血压恢复正常；③患者未再次服用依托考昔；④患者既往无高血压病史及用药史（查阅病历系统，患者既往门诊测量血压均正常），入院后经检查可排除原患疾病影响；⑤依托考昔说明书提示，该药可引起高血压及高血压危象的不良反应。

综上，本例患者的高血压亚急症与依托考昔的关联性评价为“很可能”。根据诺氏评估量表[7]，该不良反应评分为7分，关联性评价结果为“很可能”。因此，考虑该病例的高血压亚急症很可能为依托考昔所致。

2、依托考昔致高血压的发生机制及概率：

药源性高血压是患者应用某种药物导致血压高于正常值的疾病，临床表现为血压升高、反跳现象，甚至出现高血压危象。大多数患者病情较轻，停药后可逆转，但也可出现高血压脑病、脑血管意外和肾功能不全等严重并发症，需引起临床重视。引起药源性高血压的常见药物有NSAIDs、肾上腺皮质激素、口服避孕药、免疫抑制剂、甘草及其活性成份、抗抑郁药、麻醉药、促红细胞生成素及酒精、咖啡因、精神兴奋剂等[8-10]。依托考昔是选择性NSAIDs，通过抑制COX-2合成，使前列腺素E2、前列腺素I2的合成和释放减少，导致血管收缩和水钠潴留，从而引起血压升高[11]。依托考昔说明书提示：依托考昔30mg、60mg用于治疗骨关节炎至少6周时，发生高血压的概率分别为3%和4.5%，发生高血压危象的概率≤0.1%。

3、依托考昔致高血压的特点：

通过检索国内外文献，目前鲜有依托考昔致血压升高的个案报道，仅有比较不同NSAIDs对血压影响的研究。Snowden等[12]研究表明，服用NSAIDs会使正常人血压升高约1.1mmHg；使高血压患者的收缩压最大升高14.3mmHg，舒张压最大升高2.3mmHg。不同种类NSAIDs升高血压幅度不同，在骨关节炎合并高血压和/或血管疾病的治疗中，每日晨服标准剂量的罗非昔布（25mg）后24小时内可致患者收缩压升高，而使用塞来昔布、萘普生的患者用药24小时内收缩压无明显变化[13]。

Schwartz等[14]评估了依托考昔（90mg，1次/日）、塞来昔布（200mg，2次/日）、萘普生（500mg，2次/日）与安慰剂组对控制钠饮食的老年患者24小时动态血压的影响，结果显示治疗2周后三组治疗组患者的动态血压升高值分别为7.7/3.2mmHg、2.4/1.1mmHg、3.6/1.4mmHg，三组动态收缩压均显著高于安慰剂组，依托考昔组、萘普生组的动态舒张压显著高于安慰剂组。

Krum等[15]对多国依托考昔、双氯芬酸长期治疗关节炎的研究进行了分析，发现高血压病史及年龄≥65岁与血压升高的相关性最强；观察4个月，依托考昔比双氯芬酸更能升高患者血压，其中依托考昔60mg组（n=6769）平均升高收缩压3.4mmHg、舒张压1.0mmHg，依托考昔90mg组（n=2171）平均升高收缩压1.7mmHg、舒张压0.9mmHg。Walker[4]比较了依托考昔、双氯芬酸、塞来昔布的安全性，发现依托考昔升高血压的程度大于双氯芬酸和塞来昔布。但本例患者与以往文献所报道的“长期服用依托考昔出现血压升高幅度较少”的研究结果不符，应引起临床重视。

4、药学建议：

依托考昔致血压升高的不良反应发生率较低，通常升高血压的幅度较小，临床易忽略其不良反应，且患者多居家应用依托考昔，缺乏相关监测意识。2008年6月欧洲药品管理局建议对依托考昔说明书进行修订，加入有关心血管不良反应的警告，并提出血压持续高于140/90mmHg且未得到控制的患者不适合服用此药品；建议在说明书中增加警告，说明在服用此药品之前应控制高血压，并在开始用药后进行每两周一次的定期监测。

本病例提示在临床用药时，对血压不稳定的高血压患者，应避免长期大剂量应用依托考昔；对血压稳定的高血压患者及血压正常者，应用依托考昔时应告知患者积极进行血压监测，若发现血压突然升高，应立即停药或调整药物，严重时及时就医，确保用药安全。

本文作者为北京航天中心医院药剂科主管药师高玲燕、主任药师刘桦。

参考文献：

[1] 孙斌, 王子婧, 曹阳, 等. 非甾体抗炎药治疗我国中老年骨关节炎疗效和安全性的网状Meta分析[J]. 药学实践杂志, 2021, 39(3): 259-266.

[2] 徐天蛟. 依托考昔治疗急性痛风性关节炎的临床观察和药理学研究[J]. 中国现代药物应用, 2022, 16(7): 141-144.

[3] Ribeiro H, Rodrigues I, Napoleao L, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain and aging: adjusting prescription to patient features[J]. Biomed Pharmacother, 2022, 150: 112958.

[4] Walker C. Are all oral cox-2 selective inhibitors the same? A consideration of celecoxib, etoricoxib, and diclofenac[J]. Int J Rheumatol, 2018, 2018: 1302835.

[5] 曾德浩, 闫雪, 廖小红, 等. 非甾体抗炎药的不良反应情况分析与研究[J]. 中国实用医药, 2020, 15(24): 137-139.

[6] Masi S, Uliana M, Gesi M, et al. Drug-induced hypertension: know the problem to know how to deal with it[J]. Vascul Pharmacol, 2019, 115: 84-88.

[7] 郑飞跃, 吴燕, 饶跃峰, 等. 诺氏评估量表在药物不良反应评价中的作用及实例分析[J]. 中国药学杂志, 2012, 47(8): 650-652.

[8] 宋海峰, 王燕群, 巫刚, 等. 药源性高血压的发生机制和治疗策略[J]. 包头医学院学报, 2018, 34(10): 121-123, 132.

[9] 王金明, 申昌龙, 董德强, 等. 复方甘草酸单铵S致高血压1例[J]. 中国药物应用与监测, 2019, 16(4): 251-253.

[10] 张毅, 曹小倩, 卢新政. 药源性高血压研究进展[J]. 国际心血管病杂志, 2020, 47(4): 216-220.

[11] Foy MC, Vaishnav J, Sperati CJ. Drug-induced hypertension[J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2019, 48(4): 859-873.

[12] Snowden S, Nelson R. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in hypertensive patients[J]. Cardiol Rev, 2011, 19(4): 184-191.

[13] White WB, Campbell P. Blood pressure destabilization on nonsteroidal anti-inflammatory agents: acetaminophen exposed?[J]. Circulation, 2010, 122(18): 1779-1781.

[14] Schwartz JI, Thach C, Lasseter KC, et al. Effects of etoricoxib and comparator nonsteroidal anti-inflammatory drugs on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function indicators in elderly subjects consuming a controlled sodium diet[J]. J Clin Pharmacol, 2007, 47(12): 1521-1531.

[15] Krum H, Swergold G, Curtis SP, et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib: results from the MEDAL study[J]. J Hypertens, 2009, 27(4): 886-893.