胃黏膜保护剂：替普瑞酮的作用机制、临床应用及不良反应

替普瑞酮是一种萜烯类胃黏膜保护剂，具有广谱抗溃疡作用，对各种因素引起的胃溃疡、胃黏膜病变有较强的抗溃疡及改善作用。临床应用替普瑞酮可治疗各种原因引起的胃溃疡及慢性胃炎、非甾体抗炎药（NSAIDs）诱发的胃黏膜损伤，以及与抑酸剂联合应用治疗消化道溃疡等。笔者综合相关文献，就替普瑞酮的胃黏膜保护作用机制、临床应用及不良反应进行探讨。

一、正常胃黏膜的功能与作用

1、胃黏液的保护作用：

正常胃表面覆盖双层粘稠的、呈胶冻状的胃黏液，内含HCO₃⁻和不同相对分子量的糖蛋白。由胃黏液组成的胶膜覆盖于胃黏膜的表面，具有润滑和保护胃黏膜不受坚硬物的机械损伤作用，亦起到阻止大分子胃蛋白酶原通透的作用。

2、疏水层的屏障功能：

胃黏液的下层是疏水层，主要组成是磷脂，正常情况下的黏液层和疏水层可以减缓胃酸中的H⁺向胃黏膜的逆向弥散，使胃黏膜和胃腔间维持很大的离子梯度。少量透过黏液层的H⁺被HCO₃⁻中和，或被细胞液稀释后经胃黏膜血流带走。当黏液层受损时，则有利于H⁺的逆向弥散，使胃黏膜内H⁺浓度剧增，可引起胃黏膜细胞破坏和死亡。H⁺能激活胃蛋白酶原生成胃蛋白酶，使组织发生破坏性的蛋白水解作用，最后导致胃黏膜的损伤甚至发生溃疡。

二、替普瑞酮的作用机制

1、促进高分子糖蛋白的合成：

在糖与蛋白质结合成高分子糖蛋白的过程中，葡萄糖胺起着连接作用，因而葡萄糖胺合成的快慢决定了高分子糖蛋白合成的多少。替普瑞酮通过激活葡萄糖胺合成酶而加快葡萄糖胺的合成速度，从而促进高分子糖蛋白的合成。

2、促进内源性前列腺素的合成：

在胃黏膜细胞中，通过环氧化酶（COX）的催化，生成环内氧化物，并在相应的酶催化下形成前列腺素E2、前列腺素I2、血栓素等。在这一系列反应中，花生四烯酸的合成是其限速步骤。替普瑞酮通过改变磷脂的流动性而激活磷脂酶A2，使花生四烯酸的合成加快，从而促进内源性前列腺素的合成。

3、对胃黏膜的直接保护与间接保护：

替普瑞酮可促进胃黏液的分泌，维持黏液层和疏水层的正常结构和功能，促进胃黏膜上皮细胞的复制能力，从而减轻胃黏膜的受损，并可使已受损的胃黏膜甚至溃疡得以恢复。替普瑞酮正是通过以上各种胃黏膜的直接保护作用，同时又通过增加前列腺素合成的间接保护作用，发挥对胃黏膜的全面保护作用。

三、替普瑞酮的药理作用

1、增加胃黏膜与胃黏液的糖蛋白含量：

阿司匹林能显著减少高分子糖蛋白的含量。替普瑞酮与阿司匹林同服能够抑制阿司匹林引起的糖蛋白减少[1]，从而增加胃黏膜与胃黏液中的糖蛋白含量，并维持胃黏液的正常结构和保护作用。

2、增加疏水层磷脂的含量：

Bilski等[2]报道，替普瑞酮能增加疏水层磷脂的基础分泌，以及在五肽胃泌素刺激下的疏水层磷脂的含量。

3、维持胃黏膜增生部位的细胞平衡：

替普瑞酮可以改善由氢化可的松诱发的胃溃疡中的胃黏膜增生部位细胞的增生能力，维持增生部位细胞的平衡，故可促进胃黏膜损伤的修复。

4、增加内源性前列腺素的生成：

前列腺素尤其是前列腺素E2，对胃黏膜的保护起着重要作用。替普瑞酮可以提高正常大鼠胃体及幽门部黏膜中的前列腺素E2的生物合成，并能抑制由吲哚美辛引起前列腺素E2合成的减少[3]。

5、改善应急状态下胃黏膜的血流量：

在应急状态下胃黏膜血流量减少，可导致局部缺血。用放血的大白鼠做应急实验，证实替普瑞酮能够提高胃黏膜的血流量[4]，并改善由放血应急性、水浸—束缚应急性所造成的胃黏膜血流量降低。

6、促进胃黏膜再生：

醋酸诱发大白鼠胃溃疡的实验结果表明，替普瑞酮对损伤的胃黏膜有显著的促进再生作用[5]。

四、替普瑞酮的药代动力学

大鼠灌胃14C替普瑞酮125mg/kg，经门静脉（27%）和淋巴吸收，组织中的放射性分布结果为：肝、消化道、肾上腺、肾、胰等组织中的药物浓度高于血药浓度，脑、睾丸组织中的药物浓度与血药浓度相同。给药4日内，22.7%的药物经尿排出，29.3%经粪排出；给药3日内，27.7%的药物经肺呼出[6]。

12例健康成人按交叉法饭后服用替普瑞酮胶囊剂、细粒剂各150mg，血药浓度均在服药后5小时达到峰值，分别为胶囊剂1669ng/ml、细粒剂1296ng/ml；但在服药后10小时出现另一个峰值，分别为胶囊剂675ng/ml、细粒剂604ng/ml。即呈双峰形曲线，这被认为是由于达峰浓度的时间散乱所造成的结果。从上述结果可见，两种剂型的生物利用度并无差异。

五、替普瑞酮的临床应用

1、治疗胃溃疡，提高胃溃疡愈合质量：

国内外研究表明，替普瑞酮与H₂受体拮抗剂联合应用，比单独应用H₂受体拮抗剂显示更好的疗效。Kimura等[7]应用替普瑞酮与雷尼替丁联合治疗胃溃疡，8周溃疡愈合率（85.1%）高于单用雷尼替丁（82.9%）。胡伏莲等[8]研究显示，替普瑞酮与西咪替丁联合治疗8周的溃疡愈合率（93.1%）显著高于单用西咪替丁（89.6%）；联合治疗4周的溃疡愈合率（72.4%）亦显著高于单用西咪替丁（52.0%），不同的服药时长均显示替普瑞酮与西咪替丁联合治疗的溃疡愈合速度显著高于单用西咪替丁。

此外，替普瑞酮与H₂受体拮抗剂联合应用，可以提高胃溃疡的愈合质量。Shirakabe等[9]使用内镜评价了日本602家医院1249例胃溃疡患者的疗效，其中712例接受替普瑞酮与H₂受体拮抗剂联合治疗，537例单用H₂受体拮抗剂治疗，8周溃疡愈合的S2期获得率前者为31.5%，显著高于后者24.9%。胡伏莲等[8]研究还显示，替普瑞酮与H₂受体拮抗剂联用还可以加速疼痛的缓解，这可能与替普瑞酮显著增加氨基己糖含量有关。

2、治疗慢性胃炎，促进胃黏膜的修复：

慢性胃炎的病因目前尚不完全明确，但是大量令人信服的证据表明它是多种因素作用的结果。近年来，人们逐渐认识到胃黏膜防御能力的降低是引起胃黏膜损伤的重要病因，因而加强胃黏膜保护因子的作用，以及促进损伤胃黏膜的修复，是慢性胃炎治疗过程中的重要环节。大量研究证明胃黏膜防御因素包括黏液及黏膜屏障、组织的修复、黏膜血流的改善，前列腺素E2的细胞保护作用和促进细胞的再生等。

刘新光等[10]临床试验表明，替普瑞酮可以提高胃黏膜组织氨基己糖的含量，促进前列腺素E2的合成，增加胃黏膜血流。该试验观察53例慢性浅表性胃炎患者，多数于用药1周后自觉症状明显减轻，8周后经胃镜及组织病理学检查显示黏膜炎症明显改善，尤其对活动性炎症的治疗作用更为显著。这提示慢性胃炎症状的减轻与组织病理学的改善有一定关系。

董秀云等[11]观察了替普瑞酮对胃黏膜幽门螺杆菌感染和黏膜防御能力的作用。该研究用比色法测定胃黏膜氨基己糖的含量，用W-S银染色法检查幽门螺杆菌，观察了1993~1994年收治的慢性浅表性胃炎患者。结果表明替普瑞酮能增加胃黏膜氨基己糖的含量，而麦滋林-S（复方谷氨酰胺）组治疗前后氨基己糖无明显增加。

陈劲勇等[12]比较了替普瑞酮联合雷尼替丁与单用雷尼替丁治疗慢性浅表性胃炎的疗效。该研究中86例慢性浅表性胃炎患者饭后分别服用替普瑞酮50mg/次、3次/日与雷尼替丁150mg/次、2次/日，对照组单用雷尼替丁150mg/次、2次/日，疗程均为8周。治疗结束后复查胃镜并做病理组织学检查，结果表明替普瑞酮与雷尼替丁联合治疗慢性浅表性胃炎比单用雷尼替丁的疗效明显提高，多数临床症状显著好转，胃黏膜炎症也明显改善，尤其对活动性炎症的治疗作用更为显著。这提示两药合用能提高疗效，且临床症状的减轻与组织病理学的改善有关，因而认为替普瑞酮与雷尼替丁联合治疗慢性浅表性胃炎疗效佳，值得推广。

3、治疗幽门螺杆菌相关性胃黏膜损伤：

慢性胃炎的病因涉及多种因素，幽门螺杆菌感染为主要病因之一。替普瑞酮可以改善胃上皮外黏液层的厚度和质量，对胃黏膜上皮的再生、泌碱、黏膜血流与黏膜内前列腺素含量等防御功能均有促进作用[10]。胃黏液表层为糖蛋白，次层为磷脂；替普瑞酮对糖蛋白合成具有促进作用，氨基己糖则是糖蛋白的重要参数。

李瑜元等[13]研究显示幽门螺杆菌感染可导致胃黏膜氨基己糖的含量下降，幽门螺杆菌损伤了胃黏膜的防御机制。替普瑞酮对幽门螺杆菌无杀菌作用，而对幽门螺杆菌感染引起的胃黏膜氨基己糖含量下降却有明显的恢复作用，但对氨基己糖基本正常的幽门螺杆菌阴性组织的促进作用并不突出，可见替普瑞酮的胃黏膜保护作用在有损伤的胃黏膜中最为明显。尽管替普瑞酮不能清除幽门螺杆菌感染，但对胃黏膜组织炎症的改善有较大的促进作用。

4、防治NSAIDs药物诱发的胃黏膜损伤：

NSAIDs药物通常被用来治疗诸多伴随有疼痛的疾病，如强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）等，这些疾病的性质决定了需长期服用NSAIDs药物治疗，因而患者发生胃、十二指肠损伤的机率较高。尽管人们花费了大量精力开发出NSAIDs肠溶片、栓剂、前体药物等，但目前传统剂型仍占有较大市场，因此阻止NSAIDs药物诱发的胃、十二指肠损伤显得非常重要。

多田正弘[14]应用替普瑞酮对NSAIDs药物诱发的胃黏膜损伤作了研究，同时亦研究了幽门螺杆菌对其的影响。结果表明替普瑞酮具有很强的抑制胃黏膜损伤的发生与扩散作用，对NSAIDs药物诱发的胃黏膜损伤的发生及严重程度有显著的抑制作用；而在幽门螺杆菌阳性组和阴性组中NSAIDs药物诱发的胃黏膜损伤的发生率和严重程度并无显著性差异，即无论患者的幽门螺杆菌呈阳性还是阴性，服用替普瑞酮均能显著抑制NSAIDs药物诱发胃黏膜损伤的发生。

六、替普瑞酮的不良反应

服用替普瑞酮治疗期间偶尔出现便秘、腹泻、口渴、恶心、腹痛等症状，谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）有时会轻度上升，精神、神经系统偶有头疼等症状出现，如遇此情况应停药；其他不良反应为血胆固醇上升、脸部发红发烧等。有报道[10]显示53例接受替普瑞酮治疗的患者中，出现恶心2例（3.8%）、口干1例（1.9%）、皮肤瘙痒1例（1.9%），上述症状在继续服药后自行消失；所有患者的血尿常规检查、肝肾功能检查于治疗后均未发现明显不良反应，个别患者出现口干、便秘、腹泻等。

本文作者为浙江省中医院徐敏、姜丽丽、黄德华。

参考文献：

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