非甾体抗炎药（NSAIDs）与消化性溃疡的关系

非甾体抗炎药（NSAIDs）是世界上应用最广泛的一类药物，被用于抗炎、解热、镇痛及各类风湿性疾病、骨性关节炎、心血管疾病的治疗。然而临床上NSAIDs药物具有诸多不良反应，其中较为常见的是消化性溃疡。消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，是一种多发、常见病。因使用NSAIDs药物引起的胃肠道溃疡，则可称为NSAIDs相关性溃疡或NSAIDs溃疡。

一、NSAIDs溃疡的流行病学

NSAIDs药物是消化性溃疡的主要致病因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用[1]。流行病学调查显示，在服用NSAIDs药物的人群中，15~30%可患有消化性溃疡，其中胃溃疡的发生率为12~30%，十二指肠溃疡的发生率为2~19%。据统计，NSAIDs药物可使出血、穿孔等溃疡并发症发生的危险性增加4~6倍[2]，而老年人群中消化性溃疡及其并发症的发生率和死亡率约有25%与NSAIDs药物有关。已有研究证实，临床上患者发生NSAIDs溃疡的危险性，除与所服用NSAIDs药物的种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与患者的年龄、幽门螺杆菌感染、吸烟及服用糖皮质激素等多种因素有关[3]。

二、NSAIDs溃疡的临床表现

由于NSAIDs药物有较强的镇痛作用，因而NSAIDs溃疡通常表现为无痛性，临床以无症状者居多，部分患者以上消化道出血为首要表现，或表现为恶心、厌食、消化不良、腹胀等消化道非特异性症状。NSAIDs溃疡以胃溃疡多见，多分布于近幽门、胃窦和胃底部，溃疡形态多样，大小从0.2~3.0cm不等，且呈多发、浅表性溃疡。

三、NSAIDs溃疡的发病机制

NSAIDs溃疡的发病机制涉及多种因素，包括内源性前列腺素缺乏、NSAIDs药物的直接黏膜毒性、胃的高动力状态、中性粒细胞活化等，但其中内源性前列腺素缺乏仍是NSAIDs药物诱发胃溃疡的主要因素。

1、内源性前列腺素缺乏：

前列腺素缺乏是由于NSAIDs药物抑制环氧化酶（COX）引起。COX是催化产生前列腺素的酶，有COX-1与COX-2两种形式。其中COX-1为组成性表达酶，可产生维持正常生理功能所需的前列腺素，以保持胃黏膜完整性；COX-2为诱导性表达酶，在生长因子或细胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程。通常认为NSAIDs药物对COX-1的抑制是诱导胃黏膜损伤的关键因素；但有证据表明，抑制COX-1和COX-2对于诱发胃黏膜损伤都是必要的[4-5]。传统NSAIDs药物同时抑制COX-1和COX-2，因而在发挥其抗炎作用的同时，也干扰了生理性前列腺素及血栓素A2的合成，从而产生胃肠道损害作用。

2、NSAIDs药物的直接黏膜毒性：

NSAIDs药物多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态，可自由弥散出入胃黏膜上皮细胞，造成细胞渗透性增加。在上皮细胞内接近中性的环境中，药物离解度增加，形成大量的H⁻，可直接产生细胞毒作用，导致细胞死亡，破坏了胃黏膜上皮细胞层的完整性。此外，NSAIDs药物也可在胃腔内形成大量的H⁺，与胃黏膜表面黏液层中的HCO₃⁻作用，产生CO₂，削弱黏液HCO₃⁻对胃黏膜的保护屏障，使胃黏膜易于被H⁺、幽门螺杆菌、胃蛋白酶等侵袭性因子破坏。

3、胃的高动力状态：

除阿司匹林外，所有NSAIDs药物在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引起微血管紊乱，尤其在胃黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加[6]。NSAIDs药物引起胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经—胆碱能机制介导。

4、中性粒细胞活化：

NSAIDs药物所致胃黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞聚集，并参与了炎性反应的放大过程。虽然中和中性粒细胞本身并不足以阻止这些损伤发生，但可从整体上降低损伤程度[7]。也有人认为中性粒细胞浸润是继胃的高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素[8]。

四、NSAIDs溃疡的防治措施

1、识别危险因素，严格控制NSAIDs药物的应用：

许多危险因素可增加NSAIDs溃疡的发生，这些危险因素包括老年（年龄>60岁）、有消化道溃疡史、大剂量或应用多种NSAIDs药物、合并使用类固醇药物或抗凝药物、伴心血管疾病或肾病、伴幽门螺杆菌感染等[9]。识别这些危险因素，以便采取相应措施来降低NSAIDs相关胃肠道并发症的发病危险，显得至关重要。对于有这些上消化道溃疡危险因素的患者，只要病情允许，可停用或暂时停用NSAIDs药物，或减少使用剂量。对于必须接受NSAIDs药物抗炎治疗的患者，可选择胃肠道并发症发病率较低、胃黏膜刺激性小的同类药物，或使用小剂量NSAIDs药物，并尽量避免两种NSAIDs药物合用或与类固醇药物联用，否则会增加出血和穿孔的危险性。

2、抑酸药物的应用：

大量研究发现，在各类抑酸药物及胃黏膜保护剂中，对NSAIDs相关性胃病的预防、治疗效果最好的是质子泵抑制剂（PPI）。PPI具有高效抑制胃酸分泌、扩张胃黏膜血管、改善胃黏膜血流、增加内源性前列腺素合成等作用，可显著改善患者的胃肠道症状，预防消化道出血，提高胃黏膜对NSAIDs药物的耐受性，并能促进溃疡愈合，因此是防治NSAIDs相关性胃病的首选药物[10]。此外，标准剂量的H₂受体拮抗剂仅能预防十二指肠溃疡的发生，不能预防胃溃疡的发生，因此不推荐使用标准剂量的H₂受体拮抗剂预防NSAIDs溃疡。

3、胃黏膜保护剂的应用：

米索前列醇和瑞巴派特都是可以调节胃黏膜防御功能的细胞保护药物。米索前列醇对预防NSAIDs药物引起的胃肠道损害有效[11]，而且是目前美国FDA唯一推荐用于预防NSAIDs相关性胃病的药物，但腹痛、腹泻等不良反应限制了它的临床应用。瑞巴派特可直接针对NSAIDs药物所致的胃黏膜损伤产生保护作用，是一种具有增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用的胃黏膜保护剂。

4、根除幽门螺杆菌：

幽门螺杆菌与NSAIDs药物是消化性溃疡发生的两个重要独立危险因素，而单纯根除幽门螺杆菌本身并不足以预防NSAIDs溃疡发生。患者初次长期使用NSAIDs药物前，根除幽门螺杆菌可降低NSAIDs溃疡的发生率；但在使用NSAIDs药物过程中根除幽门螺杆菌，并不能加速NSAIDs溃疡的愈合。因此建议计划长期使用NSAIDs时，应进行根除幽门螺杆菌的治疗[12]。

5、新型NSAIDs药物的应用：

①选择性COX-2抑制剂：

选择性COX-2抑制剂具有良好的胃肠道安全性，对于胃肠道的耐受性良好，其上消化道溃疡的发生率显著低于传统NSAIDs药物[13]，因此目前较多采用选择性COX-2抑制剂进行治疗。但这类药物相较传统NSAIDs药物昂贵，此外随着临床应用的增加，还发现选择性COX-2抑制剂对心血管系统有一定的不良反应，甚至可导致严重的心血管事件，因此限制了选择性COX-2抑制剂的长期及广泛应用。

②一氧化氮释放型NSAIDs药物：

一氧化氮释放型NSAIDs药物是近年来备受关注的另一类新型NSAIDs药物。它在传统NSAIDs药物上偶联一个能释放一氧化氮的部分，当药物进人体内后，可立即释放出NSAIDs药物和一氧化氮。其中NSAIDs药物发挥抗炎、解热、镇痛作用；一氧化氮则通过降低胃黏膜对损伤的敏感性，并与其他胃黏膜保护因子如前列腺素、巯基物质、生长因子等起到协同作用，以抑制中性粒细胞聚集，增加胃黏膜的血流量及黏液分泌，并减少氧自由基生成，从而保持胃黏膜的完整性，减少或阻断传统NSAIDs药物对胃肠道的不良反应。一氧化氮释放剂包括硝酸酯、亚硝酸盐、S-巯基谷胱甘肽等一氧化氮供体。目前，这类药物中研究较多的有一氧化氮阿司匹林、一氧化氮萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等。

③NSAIDs药物的新型制剂：

NSAIDs药物的肠溶制剂、缓释制剂、控释制剂等多种新型制剂的问世，既减少了普通制剂在短时间内大量释放药物而引起的胃肠道刺激症状，又便利了患者服药，但这些剂型在降低胃肠道出血、穿孔等严重不良反应方面并无优势。而使用外用剂型，虽能避免药物对胃肠道的直接刺激，也很少引起内脏损害，但仅适用于局部抗炎镇痛，且疗效并不理想。因此，如果能开发出新型的、无活性的前体药物，或研制出复方制剂，则有望在保证疗效的前提下尽量减少不良反应的发生率。

五、NSAIDs药物的选用原则

选用NSAIDs药物前，应先识别并判断患者发生NSAIDs溃疡和心血管病的风险性，并依据其相应危险因素的多寡，将患者划分为高、中、低3个风险级别：

①对于低级别NSAIDs溃疡危险的患者，如无或仅有低级别心血管风险，可使用最低剂量的传统NSAIDs药物治疗；

②对于中等级别（存在1~2个危险因素）NSAIDs溃疡危险的患者，可使用选择性COX-2抑制剂，或传统NSAIDs药物联合PPI治疗；

③对于高级别NSAIDs溃疡危险的患者，则须使用选择性COX-2抑制剂联合PPI治疗；

④对于心血管风险很高的患者，通常需长期预防性服用低剂量阿司匹林，若需加服NSAIDs药物作为抗炎镇痛药，最好使用奈普生联合PPI治疗，因为奈普生不会增加心血管不良反应；

⑤对于NSAIDs溃疡和心血管病风险均很高的患者，则不能使用NSAIDs药物或选择性COX-2抑制剂治疗[14]。

本文作者为陕西省西安市第四军医大学西京医院消化科吴开春、刘震雄。

参考文献：

[1] Dincer D, Duman A, Dikici H, et al. NSAID-related upper gastroimestinal bleeding: are risk factors considered during prophylaxis[J]. Int J Clin Pract, 2006, 60: 546-548.

[2] Criffin MR. Epidemiology of nonsteroidal anti inflammaltory drug associated gastrointestinal injury[J]. Am J Med, 1998, 104: 23S-29S, 41S-42S.

[3] Zapata-Colindres JC, Zepeda-Gomez S, Montano-Loza A, et al. The association of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease[J]. Can J Gastroenterol, 2006, 20: 277-280.

[4] Wallace JL, McKnight W, Reuter BK, et al. NSAID induced gastric damage in rats, requirement for inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2[J]. Gastroenterology, 2000, 119: 706-714.

[5] Tanaka A, Araki H, Hase S, et al. Roles of COX-1 and COX-2 inhibition in nonsteroidal anti-inflammatory drug induced gastric damage in rats. relation to functional responses[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16(Suppl): 90-101.

[6] Mersereau WA, Hinchey EJ. Prevention of phenylbutazone ulcer in the rat by glucose, role of a glycoprivic receptor system[J]. Am J Physiol, 1982, 242: G429-G432.

[7] Morise Z, Granger DN, Fuseler JW, et al. Indomethacin induced gastropathy in CD18, intercellular adhesion molecule 1 or P-selectin deficient mice[J]. Gut, 1999, 45: 523-528.

[8] Anthony A, Sim R, Dhillon AP, et al. Gastric mucosal contraction and vascular injury induced by indomethacin precede neutrophil infiltration in the rat[J]. Gut, 1996, 39: 363-368.

[9] Dubois RW, Melmed GY, Henning JM, et al. Risk of upper gastrointestinal injury and events in patients treated with cyclooxygenase (COX)-1 / COX 2 nonsteroidal anti inflammatory drugs (NSAII)s), COX-2 selective NSAIDs, and gastroprotective cotherapy[J]. J Clin Rheumatol, 2004, 10: 178-189.

[10] Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors[J]. Am J Gastroenterol, 2006, 101: 701-710.

[11] Raskin JB, White RH, Jaszewski R, et al. Misoprostol and ranitidine in the prevention of NSAIDs-induced ulcers: a prospective, double-blind, multicenter study[J]. Am J Gastroenterol, 1996, 91: 223-227.

[12] 中华医学会消化病学分会. 幽门螺杆菌共识意见(2003·安徽桐城)[J]. 中华消化杂志, 2004, 24(2): 126-127.

[13] Goldstein JL, Aisenberg J, Lanza F, et al. A muhicenter, randomized, double-blind, active-comparator, placebo-controlled, parallel-group comparison of the incidence of endoscopic gastric and duodenal ulcer rates with valdecoxib or naproxen in healthy subjects aged 65 to 75 years[J]. Clin Ther, 2006, 28: 340-351.

[14] Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of cyclooxygenase inhibitor and a proton pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients with very high risk: a double-blind, randomized trial[J]. Lancet, 2007, 369: 1621-1826.