慢性疼痛导致抑郁症的发生机制分析

慢性疼痛是指持续3个月以上的疼痛，是一种常见的躯体症状；而抑郁症则是一种常见的心境障碍，慢性疼痛患者常伴随抑郁，据统计[1]约50%的慢性疼痛患者同时患有抑郁症。相关调查[2-3]发现，加拿大22%的纤维肌痛症患者同时患有重度抑郁症；肩部疼痛长达3个月或更长的患者中22.3%患有抑郁症。有研究[1]显示，慢性疼痛与抑郁症的起病可能与海马、岛叶皮层、前扣带回、小脑、额叶前皮层、下丘脑几个脑区有关，但慢性疼痛导致抑郁症的具体发生机制仍不明确，可能涉及神经内分泌以及免疫学等。本文主要从下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）、单胺能神经系统、细胞因子、神经营养因子等方面对慢性疼痛导致抑郁症的发生机制作一综述。

一、下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）

在机体受到应激源刺激时，HPA轴会发生一种缓慢的神经内分泌防御反应。HPA轴的激活为交感神经活动提供了能量，同时也影响对应激的认知评价和行为以及内分泌的改变。慢性疼痛是一种持续的应激源，在慢性疼痛中通常会出现HPA轴的功能紊乱，这可能与抑郁症的产生有关[4]。还有研究[5]发现，慢性骨盆疼痛的患者发生抑郁症与HPA轴的激活有关。

Stahl等[6]在研究基因敲除的小鼠抑郁模型中发现，糖皮质激素受体的下调导致HPA轴的负反馈调节障碍与抑郁症的发生有一定关系。生理情况下，糖皮质激素对HPA轴的活动有抑制作用，即负反馈作用；而慢性疼痛会引起外周和中枢的糖皮质激素受体下调，中断糖皮质激素的负反馈调节，从而使糖皮质激素的水平增加。动物实验表明，增加的糖皮质激素会引起海马中突触的丢失，导致海马CA3区中部星形细胞及小胶质细胞含量下降；而过量的皮质醇损害海马神经元的可塑性和再生，在抑郁症的发生中也发挥重要作用[7]。Garza等[8]发现，糖皮质激素受体的激动剂（如地塞米松）能够作用于糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）进而抑制海马神经干细胞的增殖，引起抑郁症状；而瘦素能够通过激活GSK-3β途径，促进海马神经干细胞的再生，产生抗抑郁作用。

二、单胺能神经系统

已知抑郁症与单胺能神经传递系统的功能紊乱有关，而慢性疼痛作为一种慢性应激源，可引起机体单胺能神经传递系统紊乱[9]。Strittmatter等[10]发现，慢性疼痛患者脑脊液中的去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）明显降低。NE和5-HT能神经传递系统在慢性疼痛的产生、调节、维持上起重要作用，下行的疼痛通路中的5-HT能神经元来自延髓腹内侧区的中缝核，NE能神经元起源于背侧桥被盖的蓝斑，下行通路对脊髓痛觉的传递起抑制作用；这些下行通路也投射到多个脑区，参与情绪、行为、情感等的控制。当这些投射出现功能障碍时，就会出现抑郁症状。因此，中缝核的5-HT能神经元和蓝斑的NE能神经元与疼痛和抑郁症状有直接的联系[5]。

三、细胞因子

慢性疼痛和抑郁症的患者常有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、C反应蛋白（CRP）等细胞因子增高[11]。细胞因子由炎症通路的激活而产生，引起5-HT和多巴胺（DA）的代谢发生改变，同时能激活糖皮质激素释放激素的产生，从而增加血清中糖皮质激素的浓度[12]。Mella等[13]研究了62例风湿性关节炎（炎症性关节炎）和60例骨关节炎（非炎症性关节炎）患者，结果显示分别有53.2%和28.3%的患者患有抑郁症，这种差别可能与炎性细胞因子有关。Wang等[14]研究发现，在伴有或不伴有抑郁症的慢性腰背痛患者的血清中，TNF-α水平并无显著差异，但均比正常对照人群高；经过系统治疗后TNF-α水平逐渐恢复正常，抑郁症评分也恢复正常，疼痛亦减轻。在应用IL-1β治疗慢性病毒感染以及对化疗有抵抗的癌症患者时，通常会出现抑郁症等不良反应，可以用促糖皮质激素释放激素受体1的拮抗剂使其得到缓解。

神经病理性疼痛与抑郁症有极大的联系，在小鼠选择性神经损伤模型中，前额皮层IL-1β的基因表达增加，用IL-1β的拮抗剂能够改善神经病理性疼痛所导致的抑郁症[15]。疼痛导致抑郁症的发生也可能与脑部的炎症反应有关，而且慢性应激能够使小鼠的抑郁样行为增加，同时也使前额皮层IL-1β的基因表达增加，使用糖皮质激素拮抗剂能够减少小鼠的抑郁样行为[16]。此外，IL-6同样与抑郁症之间关系密切，IL-6能够通过JAK/STAT途径诱导吲哚胺2,3双加氧酶1（IDO1）的表达；而在慢性疼痛导致的抑郁样行为的小鼠中，海马区IDO1的表达是增加的，同时敲除IDO1的基因或给予它的抑制剂，可发现疼痛和抑郁样行为有了明显改善[17]。

四、神经营养因子

在抑郁症和慢性疼痛中，神经营养因子的表达是下降的，其中对脑源性神经营养因子（BDNF）的研究较为广泛。BDNF对大脑尤其是海马中神经元的分化、生存、神经再生、突触可塑性、形态学维持以及学习记忆具有重要作用。在动物实验[18]中，人们发现慢性疼痛和应激能够降低海马CA1区的BDNF的表达，这一区域与抑郁症的发生有关。纤维肌痛症是一种复杂的慢性疼痛，常伴有抑郁症，临床研究发现纤维肌痛症患者血清中的BDNF相较于正常者明显下降。脑室内注入4-甲基邻苯二酚能够增加BDNF的产生，从而改善慢性疼痛相关的抑郁症样行为，这提示慢性疼痛中BDNF的缺乏与抑郁症的产生有关[19]。除BDNF之外，慢性疼痛与抑郁症还涉及神经生长因子（NGF）、神经营养因子3、神经激肽1[1]。

五、其他机制

慢性疼痛与抑郁症除了上述几种可能关系以外，还存在心理学等方面的改变。在慢性疼痛和抑郁症中会出现灾变恐惧、习得性无助、终末器官敏感化等[1]。同时，还有遗传以及生存状态等因素的影响[20]。

六、结语

综上所述，慢性疼痛会引起抑郁症的发生，两者的病理生理机制具有诸多重叠，其相关性在多方面也有显现。慢性疼痛患者可能同时也患有抑郁症，因而在进行疼痛治疗的同时也要考虑抗抑郁治疗。慢性疼痛导致抑郁症相关机制的逐渐揭示，将为慢性疼痛的治疗提供新的靶点和方法。

本文作者为江苏省《临床麻醉学杂志》编辑部胡玲，南京军区南京总医院麻醉科王星明、杨建军。

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