TNF-α抑制剂在炎性肠病临床治疗中的应用及优势

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为炎性肠病（IBD）等炎症紊乱性疾病的治疗靶标已被广泛接受，而TNF-α抑制剂如英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗及戈利木单抗均已由FDA批准用于炎性肠病的治疗，因此，深入了解TNF-α抑制剂的作用机制以及安全有效的用于炎性肠病的治疗，将为炎性肠病患者带来更多获益。

一、炎性肠病的病因及发病机制

炎性肠病（IBD）为累及回肠、直肠、结肠的一种慢性、非特异的肠道炎症病变，其病情迁延，易反复发作。患者会表现为反复的腹痛、腹泻、粘液血便，甚至出现各种全身并发症如视物模糊、关节疼痛、皮疹等。炎性肠病包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），溃疡性结肠炎是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延；而克罗恩病可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周（详见下图）。

炎性肠病已成为全球性的疾病，影响了东西方国家以及包括儿童在内的几乎各个年龄段的人群。其病因和发病机制尚未完全明确，现已知肠道粘膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应，在炎性肠病的发病机制中起着重要作用，即包括遗传、免疫异常、环境、肠道微生物等多种因素相互作用所致的结肠炎症[1-2]。研究炎性肠病的发病机制是为了找到特异性的药物阻断该病的发展，或者从根本上预防炎性肠病的发生。

二、TNF-α在炎性肠病的发病机制中的重要作用

目前认为溃疡性结肠炎是由Th2细胞介导的、以白介素IL-5、IL-12为主要炎症介质的免疫疾病；而克罗恩病是由Th1和Th17细胞介导的、以白介素IL-12、干扰素IFN-γ和TNF-α为主要炎症介质的免疫疾病。在正常肠道生理状态下Th1、Th2和Th17细胞所产生的细胞因子互相调节，维持三者以及三者所产生的促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间的平衡，从而保持肠道正常免疫状态，一旦平衡失调就会诱发溃疡性结肠炎或克罗恩病。

TNF-α有跨膜蛋白和可溶蛋白两种生物活性形式，可由巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞和神经元细胞表达，而脂多糖等促炎因子、白介素IL-1β或其他细菌代谢产物可诱导其表达增加。在炎症级联反应诱发炎性肠病过程中，TNF-α起着至关重要的作用，值得注意的有以下几点：

①在炎性肠病患者的血液、肠黏膜和粪便中均可发现TNF-α表达水平的增高；

②2/3的克罗恩病患者应用英夫利西单抗等嵌合体TNF-α抑制剂治疗后，病症得到缓解；

③小鼠的TNF-α基因缺失3ˈ非翻译区保守TTATTTAT序列可导致关节炎、跳跃性损伤肠炎以及同人克罗恩病类似的透壁肉芽肿形成；

④炎性肠病动物模型实验研究表明，抑制TNF-α或是TNF-α基因敲除均可缓解肠道黏膜炎症反应[3-4]。

由此可知，TNF-α是溃疡性结肠炎和克罗恩病的发病机制中重要的效应分子。

三、TNF-α抑制剂在炎性肠病临床治疗中的应用

1、TNF-α抑制剂治疗炎性肠病的可行性：

TNF-α抑制剂可抑制TNF-α表达，可阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，中和TNF-α诱导的信号转导，并可诱导产生TNF-α的免疫细胞凋亡，以及减少其他免疫细胞产生的下游炎症相关因子的水平，从而阻断TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应。临床上炎性肠病的药物治疗方案，应依据患者的病情严重程度、病变部位及相关并发症，并根据患者对不同治疗药物的反应及其耐受情况而随时加以调整，采用个体化治疗以达到诱导缓解、维持缓解、防治并发症和改善患者生存质量的治疗目标。

2、TNF-α抑制剂相较于常规药物的优势：

糖皮质激素治疗炎性肠病具有起效快、价格低廉等优点，但应用多疗程后产生的严重不良反应易使患者无法耐受。5-氨基水杨酸类药物是治疗活跃期的溃疡性结肠炎的主要药物，虽然其在克罗恩病患者的治疗中获益较小，但应用于溃疡性结肠炎和克罗恩病的诱导缓解均有效果。对于溃疡性结肠炎和克罗恩病维持缓解患者，以及激素依赖性患者可应用巯嘌呤类药物或甲氨蝶呤免疫调节疗法。而对于激素无应答或应用免疫调节疗法期间仍有复发的患者，可给予TNF-α抑制剂治疗。2010年世界胃肠病组织推荐TNF-α抑制剂治疗炎性肠病的全球实践指南指出：经糖皮质激素或传统免疫抑制剂治疗效果欠佳的中重度克罗恩病患者，以及存在激素耐药、激素抵抗的溃疡性结肠炎患者，均推荐使用TNF-α抑制剂治疗[5]。

3、治疗炎性肠病的TNF-α抑制剂种类：

1998年美国FDA最先批准英夫利西单抗（商品名：类克）用于治疗炎性肠病，英夫利西单抗是针对TNF-α的一种25%鼠源性序列嵌合75%人源性序列的嵌合型抗体，可以特异性结合TNF-α有效治疗克罗恩病。2007年FDA批准可自我注射的全人源化制剂阿达木单抗（商品名：修美乐）治疗克罗恩病，2012年扩展批准阿达木单抗治疗中重度溃疡性结肠炎成年患者，并且还可用于糖皮质激素、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等常规药物不起作用时控制溃疡性结肠炎。2008年FDA批准赛妥珠单抗（商品名：希敏佳）用于对常规治疗反应不佳的中重度克罗恩病成年患者的治疗，以减轻其体征、症状及维持临床反应。2013年FDA批准皮下注射制剂戈利木单抗（商品名：欣普尼）用于中重度溃疡性结肠炎患者的治疗，该药是强生公司畅销药类克的后继者[6-7]。

4、TNF-α抑制剂治疗炎性肠病的疗效：

大量临床试验数据表明，TNF-α抑制剂能够有效治疗中重度炎性肠病。虽然TNF-α抑制剂不是治疗炎性肠病的一线药物，但该类生物制剂能够有效提高炎性肠病的临床缓解率，特别是非激素依赖性炎性肠病的临床缓解；以及有效降低溃疡性结肠炎患者的结肠切除率。治疗溃疡性结肠炎的临床试验表明，英夫利西单抗与安慰剂相比不仅能够提高患者对糖皮质激素的敏感性，并可有效促进病变肠粘膜的愈合；同时也是唯一经大量随机对照试验证实的、对合并瘘管形成的克罗恩病治疗有效的药物[8-9]。阿达木单抗对未经TNF-α抑制剂治疗的中重度克罗恩病患者有效，并可对活跃期的溃疡性结肠炎患者产生诱导缓解作用[10-11]。赛妥珠单抗对常规治疗反应不佳的中重度克罗恩病成年患者具有减轻体征、症状及维持临床反应的效果。戈利木单抗对糖皮质激素、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等常规药物反应不足，或对其不能耐受的中重度溃疡性结肠炎成年患者的治疗有效[12]。

四、TNF-α抑制剂的临床不良反应

TNF-α抑制剂的临床不良反应主要为过敏性反应、感染并发症和恶性病。过敏性反应主要表现为皮疹、荨麻疹及严重的输注反应等。因为TNF-α抑制剂可干扰正常的炎症应答，所以在应用TNF-α抑制剂期间会有发生感染的风险，例如细菌性败血症、鼻窦炎、肺炎以及侵入性真菌等机会性感染菌的感染风险增加，也可导致潜伏性结核杆菌感染、乙型肝炎病毒再激活等风险，因而在存在结核杆菌、肝炎病毒等未控制感染的患者中禁用TNF-α抑制剂。此外，极少数患者接受TNF-α抑制剂治疗时可能会出现淋巴瘤和黑色素瘤等恶性疾病[13-14]。

TNF-α抑制剂目前已逐渐应用于炎性肠病的临床治疗中，并且取得了一定成效。然而，对于TNF-α抑制剂的安全性、停药时间、昂贵费用以及缺少我国乃至亚洲人群的系统评价等问题，仍需大样本临床研究的支持。因此，围绕TNF-α抑制剂治疗炎性肠病应用的研究虽已历经多年，今后仍有方兴未艾之势。

本文作者为河北秦皇岛中国人民解放军92676部队医院门诊部特诊科高娴。

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