刘湘源：非甾类抗炎药治疗AS，间断使用还是长期持续使用？

非甾体抗炎药（NSAIDs）主要通过抑制环氧化酶（COX）活性，阻断前列腺素（PG）生成而发挥抗炎镇痛作用。目前非甾体抗炎药已作为治疗强直性脊柱炎（AS）的一线用药，能有效缓解腰背部及外周关节的疼痛、僵硬症状，故临床上多以按需间断使用非甾体抗炎药治疗AS为主。但有研究[1]显示，持续服用2年非甾体抗炎药以上，可有效延缓或阻止AS患者脊柱结构性破坏的影像学进展，起到改善病情作用。因而，本文就非甾体抗炎药治疗AS应该按需间断使用还是长期持续使用这一论题作出探讨。

一、缓解病情抗风湿药、TNF-α抑制剂均不能阻止AS的“脊柱结构性破坏”

AS关节病理变化过程可归结为附着点炎、骨侵蚀、骨赘形成这3个阶段，其中骨赘形成所造成的关节融合、强直，可最终导致AS患者残疾。而AS的“脊柱结构性破坏”即指因骨赘形成导致的完全或不完全脊柱强直。AS早期虽可出现脊柱关节的侵蚀性改变，但从长期来说对于脊柱关节的活动和功能影响较小，故不列入“脊柱结构性破坏”范畴。有研究[2-6]显示，缓解病情抗风湿药（DMARDs）包括柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤和来氟米特对AS的外周关节病变有改善作用，但尚无可靠证据表明其对AS的中轴关节病变有效。

近年来，比传统缓解病情抗风湿药起效更快、作用更强的TNF-α抑制剂广泛应用于临床，可通过阻断人体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与其受体结合，迅速有效地改善AS患者的全身炎症反应。但有研究[7-9]发现，TNF-α抑制剂虽可控制AS患者已有的脊柱椎体炎症，但却不能有效抑制脊柱的骨赘形成。有学者[10-13]推测，人体血清中的骨形成抑制因子DKK-1在骨关节重构过程中发挥了重要作用，但AS患者的骨形成抑制因子DKK-1功能失调，因而TNF-α抑制剂虽可抑制TNF-α对骨形成抑制因子DKK1的调节作用，但却不能抑制已经开始的Wnt通路上调，从而刺激成骨细胞，使骨碱性磷酸酶和骨钙蛋白增高，同时降低破骨前体细胞，增加骨矿物质，最终导致骨赘形成。由此可知，TNF-α抑制剂虽能抑制AS患者的全身炎症反应，但不能阻止已有炎性病变的脊柱关节的骨赘形成进程。

二、长期持续使用非甾体抗炎药，能有效防治AS的“脊柱结构性破坏”

早在1975年Boersma[14]等对40例AS患者治疗的回顾性研究发现，与按需间断服用保泰松或不服用保泰松的患者相比，长期持续服用保泰松患者的脊柱椎体X线片无骨化增生的比例显著增高；如果在服用保泰松之前，患者脊柱椎体骨化已在进展中，则持续服用后其脊柱椎体的骨化进程趋于停止或大大延迟，这提示长期持续服用保泰松治疗AS可延缓脊柱椎体骨化。

2005年Wander等[1]对215例AS患者进行了一项为期2年的随机对照实验，按需间断使用非甾体抗炎药组有86例完成实验，其中塞来昔布67例，其他19例；长期持续使用非甾体抗炎药组有96例完成实验，其中塞来昔布68例，其他28例。结果发现，与按需间断使用非甾体抗炎药组相比，长期持续使用非甾体抗炎药组的临床疗效和不良反应无显著差异，但其改良Stoke-AS脊柱评分（mSASSS）进展明显降低，这提示长期持续使用非甾体抗炎药可延缓AS患者脊柱关节骨化的影像学进展。

三、长期持续使用非甾体抗炎药抑制脊柱关节骨赘形成的作用机制

国外研究进一步证实了非甾体抗炎药确有抑制脊柱关节骨化的作用，且主要通过抑制人体内COX-2来发挥作用。有研究[15]显示，吲哚美辛可抑制连续电刺激2周引起的骨痂形成。另有一项非甾体抗炎药抑制髋关节置换术后异位骨化的16项随机和2项准随机研究共4763例患者的荟萃分析[16-17]发现，中高剂量的非甾体抗炎药可使髋关节置换术后异位骨化的风险降低59%，而小剂量阿司匹林并不减少这种风险。此外，国外一项实验[18]发现，COX-1基因敲除鼠胫骨骨折后愈合时间正常，而COX-2基因敲除鼠胫骨骨折愈合时间明显延迟，观察到不仅软骨内成骨而且膜内成骨均明显受抑，而加入外源性COX-2抑制底物—前列腺素E2使骨化得以恢复。

对来自炎性滑膜组织中的COX亚型表达研究发现，与类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨性关节炎相比，AS的炎性滑膜血管壁上COX-2表达最高，而COX-1的表达无明显差别。因而，使用选择性COX-2抑制剂或非选择性的非甾体抗炎药治疗AS，有一定的理论根据。故国内风湿病专家[11]建议，长期持续使用非甾体抗炎药治疗AS，可有效抑制中轴关节的骨赘形成[19]。非甾体抗炎药抑制骨赘形成的作用机制可能是，COX-2受抑后，前列腺素E2降低，一方面使人体血清中的骨形成抑制因子DKK-1上调，Wnt通路受抑，从而导致骨保护素（OPG）减少；另一方面还可抑制骨形成蛋白（BMP），从而抑制骨赘形成。

四、先权衡利弊，再决定间断使用还是长期持续使用非甾类抗炎药

AS是否应该长期持续使用非甾类抗炎药，主要取决于AS患者的关节受累类型、所处病程阶段，以及对药物的不良反应这3大方面：

1、关节受累类型：

对于以中轴关节受累为主的AS患者，可推荐长期持续使用非甾类抗炎药；而对于以外周关节受累为主的AS患者，因目前尚无长期持续使用非甾类抗炎药阻止“外周关节结构性破坏”的报告，故仍以按需间断使用为主。

2、所处病程阶段：

对于以中轴关节受累为主的晚期AS患者，若脊柱及骶髂关节已骨性融合，且炎性症状不明显，炎性指标正常，此时已不需要长期持续使用非甾类抗炎药。

3、药物不良反应：

虽然上文Wander等[1]的研究并未发现间断用药组与长期用药组的不良反应有明显的统计学差异，但长期用药组的药物不良反应似有增高趋势，比如间断用药组与长期用药组的消化不良为38%比41%，腹痛为6%比11%，高血压为3%比9%。更重要的是，长期持续使用选择性COX-2抑制剂——罗非昔布导致心血管不良事件增高并最终撤市的不良事件，至今仍记忆犹新。

五、小结

综上所述，在治疗AS的过程中，患者应时刻关注非甾类抗炎药的胃肠道及心血管等不良反应。对于以脊柱受累为主的较年轻AS患者，如无胃肠道和心血管疾病的危险因素，不仅希望达到改善症状目的，同时还希望延缓或控制病情进一步发展，可以长期持续使用非甾类抗炎药治疗，但仍需进行密切的随访观察。

本文作者为北京大学第三医院风湿免疫科刘蕊、刘湘源。

刘湘源，男，主任医师，教授，博士生导师，1992年毕业于广州第一军医大学（现为南方医科大学），1998年获风湿病临床医学博士学位，2000年和2001年分别晋升为副主任医师和副教授，2006年和2010年分别晋升为主任医师和教授，在国内外发表高水平学术论文130余篇。毕业后曾在解放军总医院（301医院）风湿科工作15年，临床、教学和科研工作出色，确诊和治疗了来自全国各地大量的疑难重症风湿病患者，2006年特调入北京大学第三医院组建风湿免疫科并工作至今。对常见风湿免疫性疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮（含狼疮肾炎）、皮肌炎或多肌炎、痛风、硬皮病、干燥综合症、强直性脊柱炎、白塞病和系统性血管炎（含紫癜性肾炎）等的诊断和治疗有丰富的临床经验。

参考文献：

[1] WANDERS A, HEIJDE D, LANDEWE R, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(6): 1756-1765.

[2] CHEN J, LIU C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2005, 18(2): CD004800.

[3] DOUGADOS M, VAM DER’LINDEN S, LEIRISALOREPO M, et al. Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy, a randomized, multi-center, double-blind, placebo-controlled study[J]. Arthritis Rheum, 1995, 38(5): 618-627.

[4] CHEN J, LIU C. Methotrexate for ankylosing spondylitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004, (3): CD004524.

[5] GONZALEZ-LOPEZ L, GARCIA-GONZALEZ A, VAZQUEZ-DEL-MERCADO M, et al. Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Rheumatol, 2004, 31(8): 1568-1574.

[6] HAIBEL H, RUDWALEIT M, BRAUN J, et al. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis, 2005, 64(1): 124-126.

[7] SIEPER J. Can structural damage be prevented in ankylosing spondylitis[J]. Curr Opin Rheumatol, 2009, 21(4): 335-339.

[8] MAKSYMOWYCH WP, CHIOWCHANWISAWAKIT P, CLARE T, et al. Inflammatory lesions of the spine on magnetic resonance imaging predict the development of new syndesmophytes in ankylosing spondylitis: evidence of a relationship between inflammation and new bone formation[J]. Arthritis Rheum, 2009, 60(1): 93-102.

[9] BARALIAKOS X, LISTING J, RUDWALEIT M, et al. The relationship between inflammation and new bone formation in patients with ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Res Ther, 2008, 10(5): R104.

[10] DAOUSSIS D, LIOSSIS SN, SOLOMOU EE, et al. Evidence that Dkk-1 is dysfunctional in ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum, 2010, 62(1): 150-158.

[11] DIARRA D, STOLINA M, POLZER K, et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling[J]. Nat Med, 2007, 13(2): 156-163.

[12] SIEPER J, APPEL H, BRAUN J, et al. Critical appraisal of assessment of structural damage in ankylosing spondylitis: implications for treatment outcomes[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(3): 649-656.

[13] LASALLE SP, DEODHAR AA. Appropriate management of axial spondyloarthritis[J] . Curr Rheumatol Rep, 2007, 9(5): 375-382.

[14] BOERSMA JW. Retardation of ossification of the lumbar vertebral column in ankylosing spondylitis by means of phenylbutazone[J]. Scand J Rheumatol, 1976, 5(1): 60-64.

[15] IJIRI K, MATSUNAGA S, FUKUDA T, et al. Indomethacin inhibition of ossification induced by direct current stimulation[J]. J Orthop Res, 1995, 13(1): 123-131.

[16] NEAL B, RODGERS A, DUNN L, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthmplasty[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2000, (3): CD001160.

[17] FRANSEN M, NEAL B. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthroplasty[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004, (3): CD001160.

[18] ZHANG X, SCHWARZ EM, YOUNG DA, et al. Cyclooxygenase-2 regulates mesenehymal cell differentiation into the osteoblast lineage and is critically involved in bone repair[J]. J Clin Invest, 2002, 109(11): 1405-1415.

[19] 中华医学会风湿病学分会. 强直性脊柱炎诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志, 2010, 14(8): 557-559.