强直性脊柱炎患者应用依那西普治疗后出现恶性肿瘤2例

应用TNF-α抑制剂治疗强直性脊柱炎（AS）疗效显著，然而TNF-α抑制剂与恶性肿瘤是否存在明确相关性，既往报道意见不一，有学者认为接受TNF-α抑制剂治疗期间必须严密监测肿瘤相关临床征象，以决定是否继续用药。本文报道了2例AS患者接受依那西普治疗后出现恶性肿瘤，其中1例为急性淋巴细胞白血病，另1例为肾透明细胞癌，均在接受依那西普治疗3年后出现，现报道如下。

一、病例1

1、AS既往史：

患者男性，28岁。2001年反复出现葡萄膜炎，激素治疗有效，此后反复出现腰背痛、双髋痛、足跟痛、下肢单关节肿痛。2005年曾于上海仁济医院诊断为AS，骨盆MRI示双骶髂关节、右股骨头骨髓水肿伴右髋关节积液。此后逐渐出现驼背、头颈活动受限，予以甲氨蝶呤、泼尼松、非甾体抗炎药等治疗后，症状控制尚可，但期间多次出现上消化道出血，后因右股骨颈骨折停药，并出现左髋痛加重，再服上诉药物不能缓解。

2、AS诊断及治疗：

2007年3月患者因“反复关节痛6年，加重2年”于我院就诊。入院时无法直立行走，Bath-AS疾病活动性指数（BASDAI）评分8.47。实验室检查：HLA-B27阳性，血沉50mm/h，C反应蛋白68.6mg/L。影像学检查：骨盆MRI示双髋关节炎伴周围软组织水肿；右髋关节半脱位，有股骨颈陈旧性骨折后改变。患者诊断为AS，予以皮下注射依那西普25mg/次、2次/周，口服沙利度胺100mg/次、1次/日。患者治疗期间出现消化道出血，查血常规示血红蛋白92g/L，予以生长抑素、奥美拉唑、酚磺乙胺等治疗后好转，复查血常规示血红蛋白110g/L。患者应用依那西普持续治疗2月余，后减量为12.5mg/次、2次/周，复查血沉22mm/h，C反应蛋白12.8mg/L。后依那西普逐渐减量至12.5mg/次、1次/周维持治疗，联合口服柳氮磺吡啶0.5g/次、3次/日，症状控制尚可。

3、急性淋巴细胞白血病：

2010年8月患者因“红细胞系、白细胞系及血小板减少2周，发热1天”于我院血液科就诊。查血常规示白细胞1.5×10⁹/L，血红蛋白96g/L，血小板34×10⁹/L；骨髓常规示急性淋巴细胞白血病（免疫分型B-ALL）。予以长春新碱+地塞米松（VP）方案化学治疗，首次诱导后复查骨髓常规示急性淋巴细胞白血病缓解，目前仍在治疗中。

二、病例2

1、AS既往史：

患者男性，43岁。既往曾予以柳氮磺吡啶、非甾体抗炎药治疗6个月，后因消化道严重不良反应停药，并拒绝甲氨蝶呤、雷公藤多苷等治疗。

2、AS诊断及治疗：

2007年1月患者因“反复双髋区疼痛伴渐进性腰部活动受限”于我院就诊。入院时Bath-AS疾病活动性指数（BASDAI）评分7.82。实验室检查：HLA-B27阳性，血沉44mm/h，C反应蛋白50.5mg/L；PPD结核菌素试验、肝炎全套、HIV、梅毒、肿瘤指标物均未见异常。影像学检查：骶髂关节CT示双骶髂关节、椎小关节间隙略狭窄，关节面凹凸不平，局部骨密度略增高，可见虫蚀样改变；胸部CT、双肾彩色多普勒超声均未见异常。患者诊断为AS，予以皮下注射依那西普25mg/次、2次/周。2个半月后患者血沉、C反应蛋白指标及BASDAI指数明显改善，依那西普逐渐减量至12.5mg/次、1次/周维持治疗。

3、肾透明细胞癌：

2010年1月患者因“腰背部、右上腹痛”于我院就诊。双肾彩色多普勒超声示右肾占位，患者否认肿瘤家族史。后于宁波李惠利医院MRI检查示右肾下极小肾癌（1.9×1.6×2.2cm）。2010年2月行“全身麻醉下行右肾部分切除术”，术后病理诊断为右肾透明细胞癌。

三、讨论

1、从接受TNF-α抑制剂治疗到恶性肿瘤发病的平均间隔时间：

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂在自身免疫性疾病的治疗中发挥着重要作用[1]，其与恶性肿瘤的可能相关性也受到关注。2002年美国FDA[2]最早报道了26例与TNF-α抑制剂相关的淋巴细胞增殖性疾病，其中21例（占81%）为非霍奇金淋巴瘤，从接受TNF-α抑制剂治疗到恶性肿瘤发病的平均间隔时间为2个月。Bakland等[3]报道了1例接受依那西普治疗的AS患者在治疗4个月后出现急性髓细胞性白血病。Dauendorffer等[4]报道了1例接受英夫利西单抗治疗17个月的AS患者出现皮肤T细胞淋巴瘤。本文报道的2例AS患者应用依那西普治疗后出现恶性肿瘤，其中1例为急性淋巴细胞白血病，另1例为肾透明细胞癌，这2例恶性肿瘤均在接受依那西普治疗3年后出现，与上述既往报道不一致的是这2例患者从接受TNF-α抑制剂治疗到恶性肿瘤发病的平均间隔时间均较长。

2、尚无证据表明TNF-α抑制剂与恶性肿瘤发生率增高有关：

TNF-α抑制剂与恶性肿瘤是否存在明确相关性，学者观点尚不一致。Bongartz等[5]认为TNF-α抑制剂与出现恶性肿瘤存在剂量依耐性关系。而Pallavicini等[6]针对类风湿性关节炎（RA）患者的研究显示，接受TNF-α抑制剂治疗的RA患者总体恶性肿瘤发生率，与其他改善病情抗风湿药治疗的RA患者及普通人群相比均无显著差异，仅淋巴瘤发生率增高。既往研究大多针对RA患者，目前尚无确凿证据表明AS患者接受TNF-α抑制剂治疗后恶性肿瘤发生率增高。

3、尚无证据表明AS患者的恶性肿瘤发生率高于一般人群：

TNF-α抑制剂与恶性肿瘤的相关性难以评估，首先在于大多数患者治疗过程中同时使用了其他免疫抑制剂，而这些免疫抑制剂本身就有可能诱发淋巴瘤等恶性肿瘤[6]，此外还存在发病年龄、环境、分组等多种因素的影响。本文报道的2例AS患者，在治疗过程中也分别使用了甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或沙利度胺等免疫抑制剂。另一方面，某些使用TNF-α抑制剂治疗的疾病本身就容易并发恶性肿瘤，Askling等[8]研究发现，RA患者伴发淋巴瘤和白血病的标准发生比率分别为2.0和2.2，其淋巴瘤发生率是普通人群3倍。同样有研究显示，银屑病患者中恶性肿瘤发生率也增高[9]。但是，目前尚无确凿证据表明AS患者的恶性肿瘤发生率高于一般人群[10]。

4、TNF-α抑制剂有可能诱发恶性肿瘤的风险仍不容忽视：

虽然存在一些混杂因素，但TNF-α抑制剂有可能诱发恶性肿瘤的风险仍不容忽视。研究表明，部分人肿瘤细胞系，如急性粒细胞白血病细胞、人急性淋巴母细胞白血病细胞等对肿瘤坏死因子（TNF）敏感，TNF-α可与肿瘤细胞中的死亡结构域相互作用，通过程序性细胞死亡来杀伤肿瘤细胞[11-12]；TNF-α还能通过刺激自然杀伤细胞，以及诱导CD8淋巴细胞杀伤肿瘤细胞[13-14]。在体外实验中，TNF-α对乳腺癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等表现出强有力的抗肿瘤及凋亡活性的同时，还能协同喜树碱及依托泊苷的抗肿瘤作用[7-15]。TNF-α的抗肿瘤机制虽未完全阐明，但有可能与其能诱导肿瘤细胞的程序性细胞死亡相关。

本文作者为浙江省宁波市第一医院风湿科覃文、忻霞菲、陈勇、周丽、黄华、王庭辉。

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