北京协和医院赵岩：强直性脊柱炎应用生物制剂治疗宜早不宜晚

近年来，生物制剂如TNF-α抑制剂在强直性脊柱炎（AS）治疗上的应用得到公认的好评，但仍存在很多值得探讨的问题，比如患者早期应用TNF-α抑制剂治疗AS是否比晚期应用更有效？部分研究认为较早开始应用会取得较好的疗效，较年轻的AS患者应用也会有较好的疗效，但仍有研究认为无论有无影像学改变的AS患者其应用TNF-α抑制剂的疗效是相当的。本文就上述问题作一讨论分析。

一、AS的药物治疗建议

AS是一种慢性炎症性疾病，患者通常有腰背痛症状，常出现中轴关节及非对称的外周关节炎，尤其是下肢大关节炎[1]，目前尚无根治的方法。传统治疗AS的药物主要有：

①非甾体抗炎药（NSAIDs）：是治疗AS的一线药物，目前认为非甾体抗炎药可以有效控制AS患者的疼痛和晨僵等症状，有研究提示持续应用非甾体抗炎药2年或更长时间可延缓AS新骨形成，减缓关节破坏的进程。

②改善病情抗风湿药（DMARDs）：当非甾体抗炎药不能满意地控制AS症状和病情时，可选择这类药物，如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤等；但改善病情抗风湿药仅对外周小关节炎疗效明显，而对于脊柱、骶髂关节、髋关节炎症的相关疗效研究证据尚不足。

③TNF-α抑制剂：上述药物均不能有效控制AS症状和病情的患者，可应用TNF-α抑制剂治疗。

二、应用TNF-α抑制剂治疗AS的相关问题

TNF-α抑制剂可有效、迅速地控制和延缓AS的炎症反应和关节破坏，因此TNF-α抑制剂已成为近年来的研究热点。关于早期应用TNF-α抑制剂治疗AS还有很多尚未达成共识的问题，例如“早期应用TNF-α抑制剂治疗AS是否比晚期应用更有效？没有影像学改变的AS患者应用TNF-α抑制剂，是否比有影像学改变的患者应用TNF-α抑制剂更有效？早期应用TNF-α抑制剂的患者其病情缓解期是否更长？早期应用TNF-α抑制剂能否预防或阻止影像学骨质破坏的进展”等。本文重点就“早期应用TNF-α抑制剂是否比晚期应用能更快、更好地控制AS病情？”以及“早期应用TNF-α抑制剂能否延缓AS复发？”的问题进行简述。

三、TNF-α抑制剂能抑制AS炎症反应，但不能阻止关节骨质破坏

从AS的病理机制来看，早期应用TNF-α抑制剂比晚期应用更有优势。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节的作用[2]。与AS发病相关性最强的基因是HLA-B27，其编码的MHCI类分子可以活化T淋巴细胞等使靶细胞分泌TNF-α增多，进而引发炎症反应。并且TNF-α也可能与AS的关节破坏和骨赘增生相关，因而TNF-α被认为是引发AS炎症反应的关键因子。此外，在AS患者的骶髂关节活组织中可发现大量TNF-α的mRNA和相关蛋白的表达，这也说明TNF-α在AS的发病中处于关键地位。

目前一些证据认为，抑制TNF-α可能是最快速、最有效地抑制AS炎症反应并减少关节破坏的有效方法。尽管研究证明TNF-α抑制剂能及时抑制AS炎症反应，但有关抑制AS新骨形成的抑制因子DKK-1的分子研究却指出，TNF-α是DKK-1诱导剂，当DKK-1被TNF-α抑制剂抑制时可刺激新骨形成，所以TNF-α抑制剂虽然能抑制炎症反应，但却不能阻止AS新骨形成的进展，而骨赘增生是异常新骨形成的结果。

AS除炎症反应之外，另一显著特征即病变部位新骨的形成。新骨形成往往提示AS预后不良，患者骶髂关节可以出现骨质破坏和骨性融合，脊柱受累可伴随包括肌腱、韧带、椎间盘及骨突结构在内的异位骨化，韧带骨赘从相邻椎骨生长，最终相连形成新生骨桥，形似竹节样改变。上述病理变化进一步影响AS患者的身体机能，可严重降低AS患者的生活质量，最终导致残疾。因此，抑制AS新骨形成具有重要意义。

观察性研究表明，持续应用非甾体抗炎药可能会减缓AS患者的新骨形成、延缓AS影像学进展，并最终可能延缓甚至阻止残疾。总体来看，TNF-α抑制剂联合非甾体抗炎药治疗AS可能更为有效[3]。

四、早期应用TNF-α抑制剂能更快、更好地控制AS病情

关于应用TNF-α抑制剂治疗AS的时机及其疗效问题，已有较多的研究报道。有学者[4]指出，病程在10年内的AS患者，接受TNF-α抑制剂治疗后，73%的患者能达到AS疾病活动性指数（BASDAI）改善50%的疗效；而病程超过20年才开始应用TNF-α抑制剂治疗的AS患者，只有31%能达到此疗效。另一项研究[5]指出，病程在5年内的AS患者应用TNF-α抑制剂治疗，80%可达到BASDAI改善50%的疗效；而发病后超过10年才开始应用的AS患者，则只有30%达到此疗效。研究[5]还发现，年轻患者达到上述疗效的比例明显高于年老患者。还有一项研究[6]对比了病程少于3年的AS患者应用TNF-α抑制剂英夫利西单抗，以及安慰剂对照治疗的效果，治疗16周后TNF-α抑制剂治疗组有60%的患者达到BASDAI改善50%的疗效，而安慰剂组只有15%。以上研究都提示了早期应用TNF-α抑制剂可能比晚期应用能更快、更好地控制AS病情。

但也有关于TNF-α抑制剂阿达木单抗的研究[7]发现，平均病程8年而无影像学改变的AS患者使用阿达木单抗52周后，50%的患者达到ASAS40改善标准，与有影像学改变的AS患者达到此改善标准的比例相当。

五、早期应用TNF-α抑制剂能有效延缓AS复发

由于TNF-α抑制剂费用昂贵，因此“如果尽早应用TNF-α抑制剂治疗AS，以后能否停药？能停药多久？停药后复发的情况如何？”通常是患者最关心的问题。据研究[8]报告，平均病程3年的AS患者，每6周注射1次英夫利西单抗，3年后停药，97%的患者在停药后的17.5周复发，有1例患者病情缓解长达48周。同样，有关依那西普的试验也有类似结果。而采用阿达木单抗治疗无影像学改变的AS患者52周后停药，继续观察76周，23例患者中有4例（17%）无复发，19例（83%）复发后重新治疗，病情均能迅速缓解[9]。2009年Barkham等研究显示，平均病程15周且有中轴关节影像学改变的AS患者接受英夫利西单抗治疗12周后停药，20例患者中有12例（60%）平均缓解期16周，8例（40%）缓解期超过40周。以上大部分资料提示AS患者早期应用TNF-α抑制剂能有效延缓病情复发。

六、小结

目前，患者早期应用TNF-α抑制剂治疗AS，对于抑制其新骨形成、减缓影像学脊柱畸形的进程，尚缺乏循证医学证据；但大部分研究认为早期应用TNF-α抑制剂可以更快地控制AS炎症，有望获得更长的病情缓解期。此外，与年长且有影像学改变的AS患者相比，年轻且无影像学改变的AS患者应用TNF-α抑制剂治疗，可能获益更大。

本文作者为中山大学附属第三医院林东方，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科赵岩。

赵岩，男，主任医师，教授，博士生导师，1989年毕业于广州中山医科大学，1996年获北京协和医科大学北京协和医院临床免疫和风湿病学博士学位，1996~1999年在美国加州大学圣地亚哥和洛山矶分校医学院临床免疫专业进行博士后研究，1999年以来一直在北京协和医院临床免疫风湿科工作，2001年任风湿免疫科副主任，擅长诊治系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、脊柱关节病、系统性血管炎等各种风湿免疫病。

参考文献：

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