非甾体抗炎药诱发药物性高血压的发生机制及其防治措施

药物性高血压是某些药物的不良反应，也是与继发性高血压相鉴别的不可忽视因素。药物性高血压的早期症状不易发现，可进展为累及器官的严重高血压，甚至发生高血压危象，从而影响药物治疗的效果，甚至造成治疗终止。因此，评估、预防、发现和治疗药物性高血压，提高患者药物治疗的有效性和安全性已刻不容缓。本文现将非甾体抗炎药（NSAIDs）诱发药物性高血压的发生机制、作用特点及其防治措施作一综述。

一、药物性高血压的危害

高血压是心血管事件发生的重要因素之一，中国高血压患者持续性增加，而高血压的知晓率、认知率和控制率仍较低，致使高血压导致的心血管住院率、死亡率均增加。高血压包括原发性高血压和继发性高血压，而在继发性高血压中药物性高血压所占比例不少。药物性高血压指常规剂量的药物本身或该药物与其他药物之间发生相互作用而引起血压升高并超过正常范围（>140/90mmHg），或高血压患者在药物治疗过程中血压进一步升高，或已降至正常的血压出现反跳，有的甚至出现高血压危象。但在大多数情况下，药物性高血压是可以预见的，也是可逆、可控的，可以采取一定的措施防治。

二、NSAIDs诱发药物性高血压的发生机制

非甾体抗炎药（NSAIDs）在发挥镇痛作用时，主要通过抑制环氧化酶（COX）活性，以减少炎性介质前列腺素（PG）、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）的合成。上述几种物质均是参与炎症反应的重要因子与活性物质，可以引起血管通透性增加，造成局部水肿或充血。而NSAIDs可有效阻断该类物质的合成，起到镇痛消炎的作用。

但另一方面，前列腺素能促使人体血压降低，维持机体血压的平衡，在肾脏血液动力学、离子转运和肾脏激素合成等过程中扮演着重要的角色；前列腺素还可以通过抑制内皮素1（ET1）的合成，减小外周血管阻力，降低血压。与此同时，前列腺素E2和前列腺素I2也可以通过扩张血管增加血流量，其中前列腺素E2能诱发血管扩张，最终抑制肾脏对钠离子和氯离子的重吸收，增加排水量；而前列腺素I2则能扩张血管平滑肌，促进钠离子排放，降低肾小球阻力。

总体而言，NSAIDs可抑制环氧化酶活性，阻碍前列腺素合成，从而使前列腺素E2和前列腺素I2的合成和释放减少，导致肾血管收缩、肾血流低灌注，引起水钠潴留而导致血压升高[1]。

三、NSAIDs诱发药物性高血压的作用特点

NSAIDs对血压的影响与给药剂量有关，如小剂量阿司匹林（<150mg/日）对血压的影响不明显[2]。而选择性COX-2抑制剂作为一种新型NSAIDs，可通过选择性抑制COX-2的活性来抑制前列腺素生成，从而发挥镇痛、抗炎、抗风湿的作用。但近年来的临床应用表明，选择性COX-2抑制剂较其他非选择性NSAIDs升高血压的作用更明显。而且多数临床试验发现，选择性COX-2抑制剂可以使血压升高，特别是在老年患者和高血压患者中更加明显[3-4]。同时动物实验也发现，无论是正常血压还是自发性高血压的大鼠，长期给予选择性COX-2抑制剂都会导致血压增高，且这种血压的增高作用依赖于前列腺素I2[5]。

选择性COX-2抑制剂升高血压的原因有两方面，一是减少了COX-2源性前列腺素的分泌，而前列腺素具有松弛血管、减少血管紧张素II全身性升高血压的作用；二是肾脏COX-2主要分布在髓质间质细胞和致密斑，选择性COX-2抑制剂能减少肾髓质血流，降低尿量，减少尿钠排泄，增加水钠潴留，从而血压升高。

此外，选择性COX-2抑制剂升高血压呈现出药物间差异性，比如罗非昔布相较于塞来昔布更易导致高血压[6]。NSAIDs不仅会使血压正常者的血压升高，而且能促使高血压患者的血压病情进展。除此之外，NSAIDs还能干扰部分降压药物的降压作用，尤其对血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体抑制剂（ARB）的降压作用有明显影响，而对钙通道阻滞剂（CCB）的降压作用则几乎无影响[7]。

四、NSAIDs诱发药物性高血压的防治措施

使用NSAIDs的患者应尽量避免全身用药，可根据适应证和风险使用其他镇痛药物（对乙酰氨基酚、曲马多）或局部使用NSAIDs[6]。由于NSAIDs可明显影响ACEI和ARB类药物的降压作用，因此不推荐正在服用ACEI或ARB类降压药物的患者服用NSAIDs。而正在服用NSAIDs出现高血压的患者，可首选相互作用较小的CCB类降压药物或中枢性降压药[8]。此外，还有临床证据表明，正在服用ACEI或ARB类降压药物并同时使用利尿剂的患者，使用NSAIDs对血压无影响。因此，可以考虑给NSAIDs诱发药物性高血压的患者，在服用ACEI或ARB类降压药物的基础上加用利尿剂[9]。

综上所述，对于药物性高血压的预防重于治疗。专科医师在使用NSAIDs前，应仔细询问患者既往史和用药史，充分了解NSAIDs诱发药物性高血压的不良反应，尤其是高危人群应避免使用升高血压作用明显的NSAIDs，优选其他相同疗效而无或较少诱发高血压的NSAIDs。患者如需使用可能引起高血压的NSAIDs，则应注意监测血压，必要时结合实验室检查和相关指标，一旦明确为药物性高血压后，立即评估使用NSAIDs治疗的风险和获益，若风险大于获益，则应立即停药、减量或更换为对血压影响较小的NSAIDs，大多数患者经停药或减量后，血压可恢复正常。而对于血压升高严重或不能自行恢复的患者，则应根据NSAIDs致血压升高的发生机制及作用特点选择合适的降压药物，以保证患者治疗过程的安全性和有效性。

本文作者为中国科技大学附属第一医院药剂科钱晓珍，复旦大学附属中山医院药剂科李静。

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