非甾体抗炎药相关肾损伤的发生机制、临床表现及防治措施

非甾体抗炎药（NSAIDs）是常见的解热镇痛抗炎药，用于强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）等风湿免疫系统疾病或有发热、疼痛的患者。长期、大量使用NSAIDs会增加肾脏损伤的风险，引起急性肾损伤、慢性肾脏病、水电解质失衡、急性间质性肾炎及急性肾乳头坏死等[1]。对于高龄、既往有肾脏等其他器官疾病的高危人群需警惕肾损伤风险，NSAIDs引起肾损伤与肾脏血流动力学改变、肾素血管紧张素系统激活、前列腺素减少等有关。

一、NSAIDs的种类

NSAIDs是一类不含甾体结构的药物，有抗炎、止痛、解热和抗凝血等作用。根据结构分为以下几类：①水杨酸类，如乙酰水杨酸（阿司匹林）；②吡唑酮类，如氨基比林、安乃近、保泰松；③苯胺类，如非那西丁、对乙酰氨基酚；④芳基丙酸类，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬；⑤芳基乙酸类，如双氯芬酸钠；⑥吲哚基和茚基乙酸类，如吲哚美辛、舒林酸；⑦芬那酸类，如甲氯芬那酸；⑧昔康类，如美洛昔康；⑨昔布类，如塞来昔布；⑩璜酰苯胺类，如尼美舒利。

NSAIDs的药理作用是通过抑制环氧化酶（COX）的活性从而抑制前列腺素（PG）的合成，进而达到解热、镇痛、抗炎效果。COX可分为两种同工酶COX-1和COX-2，其中COX-1存在于大部分细胞中，对维持人体内环境稳定非常重要，负责参与血小板聚集、调节肾脏和胃血流量及胃酸分泌等生理功能；而COX-2则由炎性刺激迅速激活，可催化合成前列腺素参与炎症反应[2]。因此，NSAIDs根据其对COX-1和COX-2的抑制作用机制不同，可分为非选择性COX抑制剂（包括水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类、丙酸类、乙酸类、吲哚类、灭酸类）及选择性COX-2抑制剂（包括昔康类、昔布类、璜酰苯胺类）两大类。

二、NSAIDs相关肾损伤的流行病学与危险因素

NSAIDs相关肾脏不良事件发生率约为1~5%，且高危人群使用NSAIDs易引起肾损伤。研究发现，与未使用NSAIDs的患者相比，使用者的急性肾损伤发病率可增加3倍[3]。其中，使用吲哚美辛引起急性肾损伤风险最高，塞来昔布的肾毒性比吲哚美辛、布洛芬小，但仍有水电解质紊乱和水肿风险。NSAIDs相关肾损伤可表现为急性肾损伤、水电解质失衡、急性间质性肾炎和肾乳头坏死等，且长期使用可能增加慢性肾脏病风险。而无基础疾病患者及短期、小剂量使用者，其NSAIDs相关肾损伤发生率不高。但高龄或合并多种疾病患者本身肾小球滤过率（GFR）下降，则增加了NSAIDs相关肾毒性。

研究发现，在高龄慢性肾脏病患者中，长期、大剂量使用NSAIDs组比短期、小剂量组的肾功能下降的风险大[4]。对于有高血压、糖尿病或已存在肾功能异常的患者，如长期大剂量使用NSAIDs，易使肾功能进一步下降。维持肾脏血流灌注对肾功能具有重要影响，存在肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）活性亢进的患者，因血管收缩可导致肾血流灌注下降[5]。此外，合并肝硬化、心力衰竭或同时长期使用大剂量利尿剂患者，因循环血容量下降，导致肾脏血流灌注不足，将增加NSAID相关肾损伤风险。

三、NSAIDs相关肾损伤的发生机制

肾脏血流供应占总心输出量的25%，是人体负责体内排泄的重要器官。体内多种调节机制，如前列腺素、RAAS等，维持了肾小球滤过率及肾脏血流供应的动态平衡[6]。肾脏中的前列腺素（PGE2、PGD2）及前列环素（PGI2）参与入球小动脉的舒张作用，可以维持正常的肾小球滤过率和肾脏血流灌注[7]。当心力衰竭、血容量不足时，为维持肾脏正常血流供应，PGE2、PGD2及PGI2会代偿性地增加、释放以扩张入球小动脉，并可抑制RAAS和交感神经系统的收缩血管作用以保障肾脏血流供应。而NSAIDs因其对COX的抑制作用，可干扰花生四烯酸转化为PGE2、PGD2及PGI2，因此破坏了上述平衡机制，进而导致急性血管收缩，增加急性肾损伤风险[8]。

一项纳入近8万例长期使用NSAIDs患者的研究发现，NSAIDs单药使用与联用利尿剂和（或）血管紧张素转换酶抑制剂相比较，后者导致急性肾损伤的风险增加[9]。因此当患者大量呕吐、腹泻，或合并心力衰竭、肝硬化、低血容量性休克或其他循环血容量不足时，如此时大量使用NSAIDs，将因其抑制前列腺素的释放，导致扩张肾脏血管的功能被抑制，造成肾脏血流灌注不足及缺血，增加急性肾小管坏死风险，尤其在同时合并使用利尿剂的患者中更常见[10]。

此外，NSAIDs诱导的急性肾损伤可表现为急性间质性肾炎，80%患者可有大量蛋白尿，部分患者有肾病综合征表现，且多见于使用萘普生、布洛芬的患者。目前NSAIDs诱导的急性间质性肾炎机制尚不明确，考虑与延迟性超敏反应有关，多见于长期使用此类药物的患者，病理检查肾间质可见T淋巴细胞浸润[11]。此外，花生四烯酸的代谢产物白三烯和白三烯衍生物可激活T淋巴细胞，导致肾间质浸润，造成水肿、少尿、蛋白尿等。通常肾功能在中断药物后可以恢复[12]。

使用NSAIDs引起急性肾乳头坏死的发生率不高，考虑与此类药物的代谢产物在肾脏髓质蓄积及直接药物毒性有关。代谢产物在肾髓质中沿渗透压梯度分布，导致在肾乳头区域蓄积最多，加上NSAIDs对前列腺素释放的抑制作用导致肾髓质缺血，可引起急性肾乳头坏死。关于NSAIDs与慢性肾脏病相关性的研究不多，对已发展成为急性间质性肾炎或间质纤维化的患者，长期使用NSAIDs将大大增加慢性肾脏病风险[13]。

四、NSAIDs相关肾损伤的临床表现

NSAIDs常被用于缓解发热、疼痛症状，口服此类药物时，因其抑制COX-1，常见不良反应为胃肠道不良反应，如胃溃疡及胃穿孔等，长期使用会影响肾功能。有效循环血容量不足的患者，长期、大剂量使用NSAIDs易出现肾前性急性肾损伤，且多见于用药后3~7天，此时NSAIDs血药浓度达到峰值，对前列腺素的合成达到最大抑制[14]，表现为尿量减少、体内代谢废物蓄积、血清肌酐及尿素氮增高（两者升高不呈比例，以尿素氮升高明显）及水电解质失衡等，严重时部分患者需紧急透析治疗。

一部分患者使用NSAIDs后，因超敏反应可导致急性间质性肾炎，临床表现常为非少尿型，约10%患者在用药后6个月左右出现过敏反应（可有发热、关节痛、皮疹伴血嗜酸性粒细胞增高）、血清肌酐升高、尿浓缩功能障碍及蛋白尿等，肾小球系膜区可见嗜酸性粒细胞浸润。NSAIDs相关急性间质性肾炎患者多有明确的NSAIDs用药史，当合并肾小球疾病时可表现为大量蛋白尿，肾脏病理检查多为微小病变[11]。

NSAIDs相关肾乳头坏死少见，急性起病者多见于脱水且使用大剂量NSAIDs后，慢性发病者多与数年至数十年联用多种止痛药且药物累积量极大有关。研究发现，当药物累积量>2kg时，发病率高达70%。目前证实非那西丁可引起肾乳头坏死，该药已在世界各国停用。

使用NSAIDs可导致水钠潴留和水肿表现，多在使用1周内出现，停药后可恢复正常。研究发现，NSAIDs引发的水钠潴留主要与其可抑制COX-2有关，而肾小球滤过率下降则与COX-1被抑制有关，因此使用阿司匹林很少造成水钠潴留和高血压[15]。国外SUCCESS Ⅵ、Ⅶ研究发现，年龄大于65岁的老年患者使用昔布类药物，特别是罗非昔布，易因水钠潴留引起高血压[5]。

一般情况下，前列腺素E2通过刺激肾小管的前列腺素E2受体1亚型（EP1），可抑制髓袢升支和集合管中钠、氯的转运，从而导致尿钠排泄。前列腺素E2还可作用于抗利尿激素（ADH）受体发挥抑制作用，以促进利尿。因此，长期大剂量使用NSAIDs，通过抑制前列腺素E2，会增加水钠潴留，加重水肿风险，尤其以布洛芬常见[16]。醛固酮具有促进排钾的作用，前列腺素E2会刺激肾脏肾小球旁细胞释放肾素，增加醛固酮的释放。NSAIDs使COX-1和COX-2活性降低，抑制前列环素的产生，增加高钾血症和代谢性酸中毒的风险[17]。此外，NSAIDs可引起前列腺素E2、前列环素下降，也可因抑制血管加压素在集合管对水、钠的吸收作用而引起低钠血症[18]。

NSAIDs相关肾损伤合并大量蛋白尿少见，需与其他肾小球疾病鉴别，包括糖尿病、高血压、肿瘤或免疫性疾病引起的肾损伤。尿沉渣检查可见透明管型，如急性肾小管坏死的尿中可见肾小管上皮细胞或颗粒管型；急性间质性肾炎可见白细胞管型。NSAIDs肾损伤患者通常停药1~3天后，肾功能可恢复；如停用NSAIDs后3~7天内肾功能未恢复或继续进展，则建议行肾活检[14]；如有急性间质性肾炎或肾病综合征蛋白尿、肾小球源性血尿或出现红细胞管型，也可行肾活检。

五、NSAIDs相关肾损伤的防治措施

对于高龄、肝硬化、心力衰竭、使用大剂量利尿剂及肾功能差的高危人群，应避免使用NSAIDs。估算的肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min/1.73m²者，应避免长期使用NSAIDs；而eGFR为60~89ml/min/1.73m²者，应慎用NSAIDs。临床用药需根据患者的基础疾病、一般状况和肾功能，调整其NSAIDs剂量和使用频率，并监测肾功能。如出现NSAIDs引起的肾前性急性肾损伤，要及时停药，并纠正有效循环血容量不足。当出现急性间质性肾炎时，停用NSAIDs同时可加用糖皮质激素。如出现严重肾功能下降进入终末期肾衰竭时，则要进行肾脏替代治疗。高龄、合并冠心病、心力衰竭、糖尿病、肝损害、肾脏疾病且长期使用NSAIDs的患者，发生NSAIDs肾损伤的风险极高。因此，使用此类药物时需根据患者病情进行综合评估，调整NSAIDs剂量及疗程，定期监测肾功能，尽量避免长期应用。

本文作者为清华大学附属北京清华长庚医院肾内科蔡士铭、李月红。

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