白芍总苷的药理作用及其毒性研究

毛茛科植物芍药的干燥根白芍中提取的一组有效成分统称为白芍总苷（TGP），包括芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷等单萜苷类化合物。白芍总苷的药理及临床研究发现，白芍总苷具有止痛、抗炎、保肝，以及多途径抑制自身免疫反应等多种药理作用，对类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病有确切疗效。本文现对其药理作用和毒性综述如下。

一、药理作用

1、镇痛、镇静、抗惊厥作用：

高崇凯等[1]用白芍总苷粉针剂每天静脉滴注小鼠100~300mg/kg，可显著减少醋酸引起的小鼠扭体次数，揭示本药具有镇痛作用。王永祥等[2]利用大鼠热板反应和扭体反应检测白芍总苷对痛觉的影响，发现白芍总苷在一定范围内呈剂量依赖性抑制小鼠扭体和嘶叫，且该作用不能被纳洛酮阻断，提示其镇痛作用可能与吗啡受体无关。而白芍总苷对白细胞介素-2（IL-2）有抑制作用，可能参与其镇痛机制。Kobayashi M等[3]通过动物实验证实，白芍有抗胆碱能作用，因而具有止痛功效。

国内动物实验研究证实白芍总苷具有抗惊厥作用。张艳等[4]采用最大电休克发作法、士的宁惊厥法和戊血氮最小阈发作法，观察白芍总苷对动物惊厥的影响，实验结果表明白芍总苷呈剂量依赖性对抗小鼠的最大电休克发作。白芍总苷每天灌胃给药60~100mg/kg，能对抗士的宁引起的小鼠和大鼠的惊厥；白芍总苷每天灌胃给药40~80mg/kg，对小鼠的戊血氮最小阈发作无影响；白芍总苷每天灌胃给药40~80mg/kg，对小鼠最大电休克发作的作用高峰时间在0.5~1.5小时之间。

2、抗炎作用：

白芍总苷粉针剂每天静脉滴注大鼠50~150mg/kg，可明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀和大鼠棉球肉芽肿的形成，并对佐剂性关节炎有明显的预防和治疗作用；每天静脉滴注小鼠100~300mg/kg，可显著抑制小鼠耳二甲苯所致的炎症，揭示本药对急性、慢性和免疫性炎症均有抑制作用[5]。进一步研究发现，松果腺切除大鼠角叉菜胶致炎前5天，每天给予白芍总苷50mg/kg，可显著抑制松果腺切除引起的大鼠足爪的过度肿胀，且与褪黑素有协调作用，其作用机制可能与白芍总苷抑制炎症局部致炎因子如前列腺素E2、白三烯B4的合成有关。周强等[6]综述说明白芍总苷对前列腺素E2、白三烯B4和一氧化氮的抑制作用可能参与白芍总苷的抗炎机制。

近期，魏伟等[7-8]对白芍总苷对胶原性关节炎大鼠滑膜细胞的作用及机制进行了系列研究，结果发现白芍总苷能有效改善胶原性关节炎大鼠滑膜细胞超微结构的变化，并抑制其过度增殖反应和产生白细胞介素-1、干扰素和前列腺素E2的水平。表明白芍总苷对胶原性关节炎大鼠功能亢进的滑膜细胞具有明显的抑制作用，其作用机制可能与其抑制滑膜细胞的过度增殖和分泌能力有关。通过检测滑膜组织Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表达，该项研究还发现，Bcl-2蛋白、Bax蛋白参与胶原性关节炎的发病过程，白芍总苷可下调滑膜组织中Bcl-2蛋白表达、上调Bax蛋白表达及降低Bcl-2/Bax的比值，这可能也是其治疗胶原性关节炎的机制之一。

3、在免疫反应中的作用：

白芍总苷的免疫调节作用已得到广泛证实，白芍总苷还具有调节细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素等的作用。近年对白芍总苷的药理学研究发现，它对自身免疫过程中的多个环节都存在调节作用，这可能与它的多种有效成分起着不同的药理作用有关。

①在T细胞免疫中的作用：

王兴旺等[9-11]的研究发现，腹腔注射白芍总苷可使异常增强的小鼠细胞免疫恢复正常。在另一项研究中，二硝基氟苯免疫的小鼠腹腔注射环磷酰胺，杀伤T细胞，然后白芍总苷连续8天腹腔注射5mg/kg，发现可显著促进抑制性Th2细胞的增生，这可能是白芍总苷抑制自身免疫反应的途径之一。同时还发现白芍总苷对小鼠细胞免疫功能的调节具有浓度依赖特性，在低浓度（0.05~0.4mg/L）可促进细胞免疫功能，高浓度（0.4~1.6mg/L）时则呈抑制作用，这可能是由于某一药物成分浓度达到一定阈值，启动另外的调节通路，其确切的作用机制尚未完全清楚。

②对B细胞的调节作用：

在类风湿性关节炎及实验性关节炎（如佐剂性关节炎、胶原性关节炎）的发病机制中，自身抗体和病情的严重程度与预后有密切关系[12]，因此抑制B细胞的分化增殖和自身抗体生成应该也是治疗策略之一。王斌等[13]观察了白芍总苷对佐剂性关节炎大鼠脾淋巴细胞增殖的影响，发现体外培养中加入白芍总苷，在0.4~1.6mg/L浓度范围内，可显著抑制脾B淋巴细胞的增殖。在李俊等[14]研究中，用脂多糖诱导小鼠B淋巴细胞增生，加入单核巨噬细胞和不同浓度的白芍总苷（0.0016~5mg/L），当白芍总苷浓度上升至0.04mg/L时，细胞生长曲线则呈下降趋势，提示白芍总苷对B细胞的生长有逆向调节作用。

③对细胞因子的影响：

王斌等[15]的研究发现白芍总苷以12.5~250mg/L的浓度加入大鼠腹腔单核细胞的培养体系，肿瘤坏死因子（TNF）的活性随白芍总苷的浓度增加而降低，而前列腺素E2浓度随白芍总苷浓度的升高而上升，提示白芍总苷对肿瘤坏死因子的下调作用可能与前列腺素E2有关。

4、对肝脏的保护作用：

白芍是中医治疗肝炎及肝硬化的重要组方之一，近年来对其保肝作用的研究逐渐增多。戴俐明等[16]应用四氯化碳诱导的小鼠实验性肝炎动物模型，观察白芍总苷对实验性肝炎的保护作用，结果发现白芍总苷连续7天预防给药腹腔注射20mg/kg，可显著改善小鼠肝损伤后的血清谷丙转氨酶升高、血清蛋白下降及肝糖原含量降低，并使形态学上的肝细胞变性和坏死得到明显的改善和恢复，同时超微结构上肝细胞内线粒体的肿胀、内浆网的空泡变性、溶酶体的脱落也得到明显改善。白芍总苷对肝癌细胞生长有抑制作用，王世宏等[17]采用四甲基偶氮唑盐法检测白芍总苷对人肝癌细胞株增殖的影响，并应用荧光显微镜观察药物作用后的细胞形态，发现白芍总苷（0.5~2.5g/L）能抑制人肝癌细胞株细胞生长，且呈浓度依赖性；白芍总苷（1.0、1.5g/L）分别作用72小时后，人肝癌细胞株细胞出现体积缩小，荧光染色增强，胞核或胞质中可见致密浓染的块状或颗粒状黄绿色荧光染色，说明白芍总苷在体外能够抑制人肝癌细胞株的增殖，并能诱导细胞凋亡。

5、对肾的保护作用：

近期研究发现白芍总苷有肾保护作用[18]。采用胃肠道综合免疫方法建立大鼠肾小球肾炎模型，以不同剂量的白芍总苷干预，以雷公藤多苷为对照，观察对大鼠蛋白尿、血生化指标以及肾组织形态学改变的影响，结果发现模型组大鼠尿蛋白增加，血肌酐和尿素氮升高，血浆总蛋白和白蛋白下降，肾小球系膜细胞中至重度增生，系膜基质聚积。在白芍总苷灌胃给药干预4周后，给药组的系膜细胞增生、基质聚积减少，大鼠的蛋白尿减轻，血肌酐和尿素氮下降，表明白芍总苷可保护肾小球肾炎大鼠的肾功能，部分逆转受损的肾小球病理改变。

6、对睡眠节律的影响：

白芍总苷连续7天灌胃给药50mg/kg，可延长正常大鼠慢波睡眠的持续时间，并能使咖啡因诱导的失眠大鼠，睡眠各参数恢复到接近正常水平，还可明显延长游泳大鼠慢波睡眠和异相睡眠的总时间，提示白芍总苷可改善不同功能状态下的大鼠睡眠[19]。

7、对血液系统的作用：

白芍总苷具有明显抑制血小板聚集作用[20]，具有降低红细胞压积、全血高切黏度和低切黏度的作用。说明白芍总苷通过提高红细胞的变形能力和降低红细胞聚集性而降低血液全血黏度，从而改善血液流变性[21]。

8、其他药理作用：

白芍总苷对东莨菪碱引起的小鼠学习和记忆获得不良有改善作用，而对亚硝酸钠和乙醇分别造成的小鼠记忆巩固不良及记忆再现缺失无明显影响；能增强正常小鼠的学习和短时记忆，而不影响其长时记忆[22]；可使豚鼠结肠离体平滑肌收缩积分和时间显著性增加，且收缩效应的改变具有剂量依赖性[23]；可减轻心肌缺血引起的细胞膜损伤，具有抗心肌缺血作用[24]。

国外报道，白芍或其提取的有效成分具有去极化的神经肌肉阻滞剂作用，具有类似琥珀酰胆碱功效，但不产生收缩作用，并具有抗人体免疫缺陷病毒和抗焦虑与忧郁作用[25-27]。周辉等[8]观察了白芍总苷对不同状态的大鼠下丘脑—垂体—肾上腺轴及其免疫功能的调节作用，结果提示白芍总苷对正常大鼠的下丘脑—垂体—肾上腺轴呈现小剂量兴奋和大剂量抑制的剂量依赖性调节作用，并观察到白芍总苷可兴奋轻度应激大鼠的下丘脑—垂体—肾上腺轴和抑制重度应激大鼠的下丘脑—垂体—肾上腺轴，表明白芍总苷对应激大鼠下丘脑—垂体—肾上腺轴呈现轴机能依赖性的调节作用[28]。

此外，白芍总苷还具有抗抑郁作用。杨士友等[29]做动物实验结果显示，白芍解郁颗粒可以对抗小鼠因强迫悬尾及强迫游泳造成的抑郁症状，并可对抗因利血平所致小鼠眼睑下垂和体温下降。

二、毒性研究

长期毒性实验采用大鼠连续30、90天静脉点滴500、1000与2000mg/kg，以及狗连续90天静脉点滴280与560mg/kg，长期给药后这两种动物除血小板数目增高外，其摄食、体质量、血尿常规、肝肾功能均无明显改变，对两种动物的心、脑、肝、肾等18个重要脏器与组织的病理组织学观察亦无明显毒性作用[30]。致畸变试验研究表明，白芍总苷鼠伤寒沙门菌回复突变试验（1~10000μg/ml）、中国仓鼠肺细胞染色体试验（37~333.3μg/ml）和微核试验（39.06~2500mg/kg）均呈阴性[31]。长期中医实验未发现白芍对人体有毒性，白芍总苷的动物毒性研究也显示白芍总苷无明显毒性损害，安全范围大[32]。

然而，白芍总苷致突变致畸性研究表明，当大剂量大鼠体重增重减低时，对胎仔和胎盘发育具有胚胎毒效应，主要表现为胎仔和胎盘重量明显减轻，但未见白芍总苷对胎仔外观、内脏和骨骼形态等产生明显的致畸作用[33]。

三、小结

综上所述，白芍是一类具有多种生理与药理活性的中药，其中白芍总苷作为主要成分发挥药效药理，其作用广泛、显著、毒副作用性小。随着今后研究的深入，这一中药必将呈现更广阔的应用前景。

本文作者为宁夏医学院生理学教研室韩珍、贺弋。

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