英夫利西单抗治疗难治性溃疡性结肠炎的疗效分析

本研究以9例因激素难治性病变而接受英夫利西单抗治疗的中重度溃疡性结肠炎（UC）患者为研究对象，旨在于评价英夫利西单抗治疗难治性溃疡性结肠炎的疗效。结果显示9例患者中4例达到临床缓解，其中1例达到黏膜愈合，2例治疗有效；治疗有效者血红蛋白明显上升，血沉及C反应蛋白明显下降；3例具有肠外表现者的肠外症状都得到改善。这说明对于激素抵抗或依赖的中重度溃疡性结肠炎患者，应用英夫利西单抗可有效缓解其临床症状。

正文

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性炎性肠病，我国的发病率近些年有逐渐上升的趋势[1-2]，目前认为该病发病主要与遗传、免疫、感染、环境及精神等因素有关。在治疗上通常用到的药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂。由于该病常迁延不愈，一些传统的药物也很难奏效，尤其对于其激素难治性病变而言，在药物的选择与治疗方面往往不是很乐观，因此这类患者在避免手术前选择有利的药物治疗显得至关重要。Rutgeerts P[3]文献报道，许多细胞因子尤其是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在溃疡性结肠炎中的发病起关键作用。相关循证医学证据已表明，生物靶向制剂在治疗激素难治性病变的溃疡性结肠炎方面效果显著[3-5]。本文将对9例激素难治性病变的中重度溃疡性结肠炎患者在应用英夫利西单抗后的疗效进行评价。

一、研究对象

1、病例一般情况：

①本方法为单中心回顾性研究，搜集于2009年10月~2012年10月在中国医科大学附属第四医院肛肠外科住院的9例因激素难治性病变而接受英夫利西单抗治疗的中重度溃疡性结肠炎患者为研究对象。

②本研究9例患者中，男5例，女4例；平均年龄32.52+7.52岁，平均病程19.57±8.62个月。其中激素抵抗者6例，激素依赖者3例；中度病变者7例，重度病变者2例。

2、病例入选标准：

①所有患者均经临床表现、内镜检查、病理学检查确诊为溃疡性结肠炎，其病情分期及严重程度依据Mayo指数评分[6]。

②入选病例均符合泼尼松0.75mg/kg/天的使用量且持续4周以上而病情仍不缓解者（即激素抵抗者），或泼尼松3个月内的使用量不能减至10mg/天以下者，或停止使用3个月内复发者（即激素依赖者）[6]。

二、治疗方法

对于激素难治性病变患者给予英夫利西单抗以5mg/kg/次的剂量静脉输注，于第0、2、6周给药1次作为诱导期治疗，其后每8周给药1次巩固治疗，对于有临床应答的患者在第7天给予硫唑嘌呤1.5mg/kg以维持治疗；而对于应用英夫利西单抗治疗5次后仍无临床应答的患者，改用环孢素2mg/kg/天以维持后续治疗。

三、疗效评价标准

参照中华医学会消化病学分会炎性肠病协作组标准[7]评价：

①完全缓解：临床症状消失，结肠镜检查黏膜大致正常；

②有效：临床症状基本消失，结肠镜复查黏膜轻度炎性反应或假息肉形成；

③无效：经治疗后临床症状、内镜及病理检查无改善。

四、统计学分析

应用配对资料Wilcoxon轶和检验比较治疗前后、血红蛋白、血沉和C反应蛋白变化，P<0.05为差异有统计学意义。

五、结果

1、临床及内镜评价：

①本研究中的中度病变者7例，达到临床缓解的有4例，应用英夫利西单抗达到临床缓解的平均输注次数为4.5±2.6次（3~8次），其中1例在应用英夫利西单抗第4次后达到黏膜愈合；另1例在达到临床缓解后，继续予以该药进行维持治疗，因其拒绝肠镜检查故粘膜愈合不详。

②本研究中的重度病变者2例，无1例达到临床缓解。

③本研究中，治疗有效者2例，其中包括中度及重度病变者各1例，中度及重度病变者应用英夫利西单抗达到治疗有效的输注次数分别为第3及第4次。

④本研究中，应用英夫利西单抗治疗4次后，症状仍无明显改善者3例，后改用环孢素2mg/kg/天以维持后续治疗，其中1例中度病变者在应用14周环孢素后症状有所缓解。

⑤本研究中，治疗无效者2例，其中包括中度及重度病变者各1例。

2、实验室检查评价：

本研究9例患者中，经治疗有效病例的血红蛋白均明显上升，血沉和C反应蛋白均明显下降。达到临床缓解的4例患者中，血红蛋白平均上升16.60g/L，血沉平均下降20.50mm/h，C反应蛋白平均下降45.51mg/L；治疗有效的3例患者中，血红蛋白平均上升15.00g/L，血沉平均下降21.24mm/h，C反应蛋白平均下降22.10mg/L；而治疗无效的2例患者中，血红蛋白、血沉和C反应蛋白则无明显变化趋势。

3、肠外并发症情况：

1例伴有外周关节炎患者，用药后症状消失；1例伴有前葡萄膜炎患者，用药后症状得到控制；1例伴有强制性脊柱炎患者，用药后关节功能较前有所改善。

4、不良反应：

用药后出现腹痛2例、恶心3例、局部红肿1例；未出现其他诸如关节痛、上呼吸道感染等不良反应。

六、结论

溃疡性结肠炎常迁延不愈，给人心理和身体上带来极大的痛苦。对于急性重症溃疡性结肠炎的常规治疗方案，主要是采用静脉输注高剂量的类固醇激素，若使用3天后症状依然无法缓解，通常被认为系激素耐受所致。在过去，这类患者不可避免的需要通过手术治疗，而手术带来的一些不良反应也会给患者带来很大的精神负担。因此，选择适合患者个体化及有效方案的选择，显得尤为关键。随着科技的发展，英夫利西单抗的应用作为一种补救性治疗越来越引起人们的重视。而对于这类激素耐受的患者，英夫利西单抗的应用在避免手术切除方面相较传统药物的优势，已在Jarnerot的报道中得到证实[8,14]。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在溃疡性结肠炎的发病机制中，主要是使内皮细胞表面表达黏附分子，然后促使各种趋化因子聚集在炎症局部发生活化，从而引起增强、放大炎症连锁反应，最终导致一系列组织损伤和坏死。英夫利西单抗属于肿瘤坏死因子阻断类药物，该药可以阻断肿瘤坏死因子的活性来抑制免疫系统。英夫利西单抗作为一种合成的嵌合体单克隆抗TNF-α抗体，对可溶性TNF-α具有高度特异性亲和力，从而达到减少TNF-α对组织的破坏作用。美国胃肠病学会关于生物学治疗溃疡性结肠炎的适应症为[9]：常规治疗无效的溃疡性结肠炎患者；诱导黏膜愈合；对英夫利西单抗治疗有应答者的维持治疗，且不能使用类固醇激素者；伴有肠外表现的溃疡性结肠炎患者。而本研究纳入对象均符合该治疗标准。

在本研究中，英夫利西单抗使大部分患者症状得到改善，据相关国内研究[10]表明，英夫利西单抗不仅在激素抵抗性病例中效果确切，而且早期应用可促进粘膜的愈合，并可维持长期的临床应答与临床缓解，从而减少住院率和手术率，但要监测相关不良反应的发生。在本研究中，应用英夫利西单抗的治疗剂量为5mg/kg，是因为更大的剂量并不能获得更好的疗效[11]。英夫利西单抗在治疗后不仅可以有效改善患者的血红蛋白、血沉和C反应蛋白水平，而且可以有效改善该病引起的肠外并发症，在预防与治疗肠外并发症方面，该药的显著性已有相关报道[12-13]。同时，该药在治疗过程中有激活隐匿性结核病的危险，因此要定期复查胸片。

在本研究中，应用英夫利西单抗治疗无效的3例患者，在应用环孢素治疗后有1例症状得到缓解。据最新研究[13]表明，对于激素耐药的重型溃疡性结肠炎的治疗，英夫利西单抗与环孢素在疗效方面并无差异，疗效及安全性均相当，因此对于英夫利西单抗治疗无效的患者可以考虑尝试应用环孢素进行治疗。但在应用环孢素治疗过程中，要时刻监测血药浓度以避免发生严重的毒副作用，而且因该药的依从性较低，也为治疗带来一些不便。

总之，对于激素抵抗或依赖的中重度溃疡性结肠炎患者，应用英夫利西单抗可有效缓解其临床症状，甚至部分患者可以达到内镜下黏膜的愈合，而且还可有效缓解肠外并发症的症状。虽然部分患者在治疗过程中起效时间可能较慢，但只要掌握好适应症，然后根据个体对药物的反应，灵活确定用药疗程，并恰当联合基础治疗药物，就能够更好的使患者受益。但是英夫利西单抗费用昂贵，在临床治疗中也受到一定的限制。

本文作者为沈阳中国医科大学附属第四医院郐国虎、李春雨、林树森、袁鹏、李畅。

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