糖皮质激素性青光眼的易感因素、临床表现、发病特点与机制

糖皮质激素（GC）因其良好的抗炎、抗免疫、抗毒效应，以及价格相对低廉的特点，被广泛应用于临床。然而在其发挥治疗作用的同时，也对眼局部甚至全身产生不良反应及并发症。其中，糖皮质激素引起的眼压增高是常见的不良反应，严重者可导致糖皮质激素性青光眼（GIG）。糖皮质激素性青光眼又称皮质类固醇性青光眼、激素性青光眼，即全身或局部使用糖皮质激素后引起眼压升高，视野损害，进而发生青光眼。许多学者通过大量的临床观察和实验研究，总结其发病特点，并从遗传学、流行病学、形态组织学及分子生物学等多个学科领域对其进行了研究，对该病有了比较成熟的认识，但对其确切的发病机制仍不是很清楚。本文对近年来与该病有关的部分研究作一综述。

一、糖皮质激素性青光眼的遗传特点

家族随访及人群研究提供的证据显示，患者对糖皮质激素的反应是由遗传基因决定的，为常染色体单基因遗传机制，且与决定激素反应和开角型青光眼的基因有密切联系。临床上，原发性开角型青光眼（POAG）中的激素高反应者阳性率高达90%，而激素高反应者发生POAG的危险性也远远高于正常人[1-2]。Beeker等学者认为糖皮质激素性青光眼与开角型青光眼由共同基因决定，隐性纯合子（gg）与开角型青光眼有关，而杂合子（Ng）或基因携带者与糖皮质激素性青光眼有关。John等[3]通过在单核苷酸多态性（SNP）方面的研究证实，SFRS3、SFRS5、SFRS9、FKBP4、FKBP5，以及NR3C1，此六个基因与激素引起的高眼压有密切的关系，是否与其遗传性有关尚待进一步研究。

二、糖皮质激素性青光眼的发病特点

大量临床研究证实，糖皮质激素性青光眼好发人群为青年男性、激素高反应者、POAG患者的一级亲属、高度近视、糖尿病患者、结缔组织病（尤其是类风湿性关节炎）患者，10岁以下儿童对地塞米松治疗引起的高眼压反应相比成人更为敏感[4-5]。对激素高反应者使用不同种类、不同浓度的糖皮质激素点眼，每日4次，持续4周，观察发现糖皮质激素制剂引起眼压升高由强至弱的顺序为：0.1%倍他米松、0.05%倍他米松、1.25%四氢氟羟泼尼松龙、0.02%倍他米松、0.01%倍他米松[6]，而0.25%四氢氟羟泼尼松龙和0.05%及0.01%氟米龙不引起明显的眼压升高。因而提高用药浓度，增加用药频率，延长用药时间，均可增加激素中度与高度反应者眼压升高反应的强度。

三、糖皮质激素引起眼压升高的易感因素

糖皮质激素药物引起眼压升高与诸多因素有关，首先是患者的易感性，其次为用药的剂型剂量、用药频率及途径等。目前，全身应用糖皮质激素引起该病较少见，局部使用包括点眼、结膜下注射、眼睑外用和鼻腔吸人激素类药物等引起眼压升高发生青光眼的频率较高。

四、糖皮质激素性青光眼的临床表现

糖皮质激素性青光眼主要发生于中青年，分急性和慢性两种。急性发作较少见，多见于全身用药，可表现为急性头痛、眼痛、球结膜混合性充血、角膜水肿、虹视、瞳孔散大、眼压显著升高，但房角开放。慢性发作较常见，一般无症状或感轻度眼胀，可有虹视、头痛，有高眼压，如不及时就诊或不注意检查，可长期不被发觉而延误治疗。

慢性发作的糖皮质激素性青光眼与原发性开角型青光眼有许多相似之处：①眼压升高；②宽前房角且开放；③一般不充血，无痛苦；④C值下降；⑤眼压长期升高可有视野缺损，视乳头凹陷扩大甚至视神经萎缩；⑥降眼压药物治疗有效[7]。同时两者也有区别，糖皮质激素性青光眼应用糖皮质激素前眼压正常，如早期停用糖皮质激素后有自愈倾向。糖皮质激素性青光眼引起的视野缺损取决于眼压升高的多少而非眼压的绝对值，在形态上表现为生理盲点向两极扩大、环形暗点、鼻侧阶梯，严重者可出现等视线缩小、颞侧视岛、管状视野甚至视野消失。

五、糖皮质激素性青光眼的发病机制

近年来，许多学者对于GIG的发病机制做过多方面的研究。地塞米松作为糖皮质激素家族的典型代表被广泛的应用到研究中去，它在不同的角度和层面上反映了糖皮质激素在GIG发病机制中的作用。因此，我们将地塞米松作为此类药物的代表，对其导致的GIG的发病机制进行综述。

1、细胞外基质（ECM）：

基质金属蛋白酶（MMP）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）是维持组织ECM成分合成降解平衡的重要因素，MMP与TIMP的平衡失调是导致多种疾病的病理学机制[8]。而研究表明在人眼小梁网及葡萄膜巩膜房水外流通路有MMP及TIMP的表达，MMP的表达降低可能是导致开角型青光眼小梁网堵塞的原因之一[9]。有文献显示，地塞米松处理后小梁细胞纤维连接蛋白、层黏连蛋白等ECM成分明显增高，加之MMP的表达降低，导致ECM大量堆积，造成房水流出阻力增大，最终导致糖皮质激素性青光眼的发生[10]。不仅仅只有MMP的表达会受到糖皮质激素的影响，有研究表明通过地塞米松的干预，用间接免疫荧光法测得层黏连蛋白、IV型胶原蛋白表达增加，I型胶原蛋白表达减少。

2、水通道蛋白-1（AQP-1）：

AQP-1是近年来发现的一种跨膜蛋白，对水有高度选择性，主要介导水分子跨越细胞膜的快速运输[11]。现已证实AQP-1在人眼部主要分布于巩膜成纤维细胞、角膜内皮和基质细胞、小梁网和Schlemm管内皮、虹膜上皮、睫状体非色素上皮和晶状体上皮[12-13]。有学者认为地塞米松使培养的正常人眼小梁细胞AQP-1的mRNA表达减少[14]，也有研究显示人的小梁细胞经地塞米松处理后，AQP-1蛋白表达上调、表达量增多[15]。于此同时，地塞米松也增大了小梁细胞的流畅阻力（TEER），提示地塞米松上调AQP-1的表达水平可能与小梁细胞的流畅阻力改变有关。

3、细胞骨架（F-Actin）：

真核生物的细胞骨架是由蛋白质和纤维组成的复杂网络，其主要作用是把细胞内各种内含物整合在一起以形成各种不同的形状并产生协调的运动[16]。有研究者用地塞米松诱导体外培养的牛眼小梁细胞形成交叉连接肌动蛋白网（CLANs）结构[17]，CLANs可以限制细胞正常微丝的收缩，使细胞间隙变小，导致小梁细胞对房水的传导力下降，同时ECM也随着地塞米松作用时间的延长而沉积增多，影响房水传导功能。此外已证实CLANs的形成和发展明显增加微丝的稳定性，限制其有丝分裂，使细胞的体积增大，这种增大的细胞可能会对液体的滤过产生重要影响[18]。有研究显示，紧密连接蛋白-1（ZO-1）和连接蛋白-43（Cx-43）与房水流出阻力关系极其密切[19]。F-Actin和ZO-1相互作用，加强细胞间的紧密结合，从而影响房水的外流率[20-21]。Cx-43是一种紧密连接蛋白，与ZO-1相互作用，加强了与房水生成量之间的关系[22-23]。Zhuo等[24]通过RT-PCR方法观察，正常人眼和青光眼患者小梁细胞中均表达ZO-1α-和Cx-43，而ZO-1α+只在青光眼患者的小梁中有表达，表明ZO-1α+可能和房水外流阻力升高有关。激光共聚焦观察免疫细胞化学方法检测10^-7mol/L地塞米松处理2d蛋白表达的变化，正常人和青光眼患者小梁细胞胞质中的Cx-43和ZO-1均明显增加。这充分说明，地塞米松可能通过促进细胞间紧密连接蛋白的表达，从而诱导小梁细胞肌动蛋白细胞骨架的改变，进而影响小梁网的正常滤过作用，最终导致眼压升高。

4、糖皮质激素受体（GR）：

GR和甲状腺激素受体、性激素受体一样，属于核激素受体超家族的成员，这类受体是配体依赖的转录活化因子。GR包括GRα和GRβ，两者为GR基因同一转录产物通过不同的剪切方式剪切的结果。GRα在几乎所有的细胞中均有表达，在绝大多数的细胞中其含量也远远超过GRβ。而对GRβ的研究近几年才开始受到关注，研究发现GRβ有可能是内源性的GRα抑制因子，对糖皮质激素起一个负性调节作用，但是此观点至今仍存在争议[25]。Zhang等[26]研究显示GRβ在青光眼病人小梁细胞中低表达，可能导致小梁细胞吞噬功能的改变和由地塞米松介导引起的房水外流阻力的升高。Zhang等[27]用免疫沉淀等方法研究显示，FK506结合蛋白51（FKBP51）是GRβ核转运的一种伴侣蛋白，而FK506可以增强它和GRβ的协同作用，促进地塞米松处理的正常小梁细胞中的GRβ核转运，进而上调GRβ的表达，从而显著抑制小梁细胞对糖皮质激素的反应。

5、表皮生长因子（EGF）：

EGF在体外能刺激眼结膜、角膜和晶状体上皮增生，小梁细胞在生长过程中能自分泌EGF，以促进小梁细胞生长[28]。贺翔鸽等[29]在研究中发现地塞米松能显著地抑制小梁细胞总RNA的转录和EGF的mRNA表达，直接影响小梁细胞的生长代谢，最终影响小梁细胞的功能，从而导致青光眼的发生。

总之，糖皮质激素引起眼压升高的机制相当复杂，可能包括小梁细胞外基质堆积、细胞水通道蛋白-1表达受影响、细胞骨架改变、细胞表面GRβ表达降低、表皮生长因子表达受抑制等多种因素。

六、问题与展望

随着现代医学的不断发展，我们对于糖皮质激素性青光眼的研究日益深入，然而至今其发病机制仍不明确。前人的研究也给我们也遗留了不少问题，比如水通道蛋白的表达对糖皮质激素性青光眼的影响，小梁局部GRβ蛋白及激素对受体的调节等方面。某些特殊的基因及其产物，比如小梁细胞中的糖皮质激素反应蛋白[30]、前胶原羧基蛋白酶增强子-1[31]等，它们在糖皮质激素性青光眼的发病机制中到底起到了哪些作用？这都需要我们更进一步深究，使这个日益成熟的研究最终完备起来，用于指导我们的临床工作，给广大的糖皮质激素性青光眼患者带来真正的福音。

配图：糖皮质激素对眼组织的作用

本文作者为滨州医学院附属医院眼科王康、王强。

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