感染乙肝病毒的类风湿性关节炎患者应用TNF-α抑制剂的安全性

类风湿性关节炎（RA）是一种以关节损害为主要表现的多系统性炎症性自身免疫病，其病理特点是慢性滑膜炎，会导致关节逐渐退化、破坏、融合，最终可致残。传统治疗RA的药物（如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特、羟氯喹等），只能使部分患者病情达到临床缓解。近年来，随着免疫医学和分子生物学的不断发展，RA的发病机制逐渐被揭示，针对RA的靶向治疗药物——肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂诞生。它明显改善了RA患者的关节肿痛症状，提高了患者的病情缓解率，为RA的治疗开辟了新篇章。但在其使用过程中，有关乙型肝炎病毒（HBV）感染的RA患者发生肝损伤的报道日渐增多，严重者出现肝功能衰竭，甚至死亡。而乙型肝炎是世界上最常见的传染病之一，RA合并HBV感染亦较常见。因此，这些患者使用TNF-α抑制剂的安全性受到国内外专家学者的广泛关注。本文旨在对HBV感染的RA患者使用TNF-α抑制剂的研究进展进行综述。

一、HBV与TNF-α抑制剂

1、HBV：

HBV是一种环状DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科，可导致人类肝脏疾病，如急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝癌等。可经母婴、医源性、输血、密切生活接触、性等方式传播。人体感染HBV后，可产生大量抗原—抗体复合物，激活补体系统，并与TNF、白介素（IL，如IL-1、IL-6）、内毒素等共同作用，造成大片肝细胞坏死，导致肝损伤。常见的乙型肝炎血清标记物，如血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）是HBV感染的标志；血清乙型肝炎表面抗体（HBsAb）是机体获得抵御HBV再次侵袭的特异性免疫力的标志；血清乙型肝炎e抗原（HBeAg）是HBV复制明显和传染性强的可靠标志；血清乙型肝炎核心抗体（HBcAb）是HBV既往或现在感染的标志。

2、TNF-α抑制剂：

TNF-α是人体内重要的炎症因子之一，主要由活化的单核或巨噬细胞产生，具有杀伤和抑制肿瘤细胞、促进中性粒细胞吞噬、抗感染、促进细胞增殖和分化等功能。它是预防细菌和病毒感染的机体防御系统中的核心组成部分[1]。在RA患者的关节间隙内连续产生的TNF-α维持炎症反应，促进破骨细胞形成，导致骨和软骨破坏，是参与RA的病理损伤的重要细胞因子。在体外和动物模型研究中发现，HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）分泌TNF-α，可使血清HBV复制下降，促进病毒清除，在HBV复制中的细胞因子级联过程起关键作用[1-2]。

TNF-α抑制剂作为新兴的生物制剂，目前被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于RA治疗，包括依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）、伐利木单抗（golimumab）、赛妥珠单抗（certolizumab pegol），其中前3种临床应用较多。依那西普是全人可溶性受体融合蛋白；英夫利西单抗是人鼠嵌合型单克隆抗体，有可溶性或膜结合性；阿达木单抗是抗TNF的人源化单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物。尽管每个TNF-α抑制剂均有其独特的分子构造，但是它们的最终目标都是使体内促炎性细胞因子TNF-α的生物活性丧失，从而达到治疗目的。此外，它亦是人体自然免疫反应中的一个重要成分，过度抑制会使人体出现免疫缺损，使感染（如结核、病毒）和肿瘤的发生率增加。

3、TNF-α抑制剂诱导HBV重新激活的机制：

HBV重新激活是乙型肝炎独特的发病机制之一，是指处于非活动期的HBV感染患者血清HBV-DNA水平持续升高，大于2000拷贝/毫升，或血清HBsAg由阴性转为阳性[3]。在接受免疫抑制剂或化疗药物治疗时，此类患者较易发生HBV再激活，致较重的肝损害，甚至肝功能衰竭[4]。但患者只出现肝脏疾病的临床症状，而无血清转氨酶或HBV-DNA小于2000拷贝/毫升时，不属于HBV重新激活。

在慢性肝炎患者的血清和肝细胞中存在大量的TNF-α，它与干扰素联合清除病毒和抑制病毒复制。因此，抑制TNF-α可使HBV逃避宿主的免疫防御机制，使病毒复制增加，致HBV重新激活。同时，使用TNF-α抑制剂时降低了机体对抗感染的能力，使患者发生感染的机率增大，也是HBV重新激活的因素之一。

二、临床研究

TNF-α抑制剂治疗RA的疗效确切，但在临床的应用过程中发现，HBV感染的患者有部分发生HBV重新激活。这使得风湿病医生对TNF-α抑制剂是否可以在HBV感染的RA患者中应用以及如何应用产生很大争议。研究者们通过电化学发光免疫检测、实时定量PCR检测和扫描电镜检测等方法，搜集HBV感染的RA患者在使用TNF-α抑制剂治疗期间的病毒学、血清学和生化证据，做了大量临床试验。

1、HBcAb阳性与HBsAg阳性：

Lan等学者[5]曾对有18例HBsAg阳性的患者进行临床观察，给10例患者预防性使用抗病毒药物，结果均未引起HBV重新激活，其余未预防性使用抗病毒药物的8例患者中有5例发生HBV-DNA水平升高，导致HBV重新激活。Perez-Alvarez等学者[6]对89例HBsAg阳性的患者进行临床观察，在使用TNF-α抑制剂过程中有35例出现HBV重新激活。还有少数个案报道[7-8]显示患者使用TNF-α抑制剂后，诱发爆发型肝炎，出现急性肝功能衰竭，甚至死亡。2012年美国风湿病学会关于RA患者使用生物制剂的建议[9]中指出，对未经治疗HBsAg阳性和Child-Pugh分级在B以上的HBV感染患者，不建议使用TNF-α抑制剂。总而言之，HBsAg阳性的患者使用TNF-α抑制剂时，较易出现血清HBV-DNA水平升高，导致HBV重新激活率较高。

2、HBcAb阳性与HBsAg、HBsAb均阴性：

168例只有HBcAb阳性的患者临床研究[6]表明，在使用TNF-α抑制剂过程中，有9例发生HBV重新激活。另有14例临床观察[10]表明，在使用TNF-α抑制剂过程中，没有患者发生HBV重新激活。总而言之，血清HBcAb阳性，而HBsAg、HBsAb均阴性的患者使用TNF-α抑制剂相对安全。

3、HBcAb阳性、HBsAg阴性与HBsAb阳性：

HBcAb阳性、HBsAg阴性与HBsAb阳性的患者使用TNF-α抑制剂时，通常不会引起血清HBV-DNA水平升高而导致HBV重新激活[5,11]，但可以使HBsAb抗体滴度下降[12-14]。Charpin等学者[13]对使用TNF-α抑制剂的21例HBsAb阳性的患者进行为期35个月的临床观察，结果显示有7例患者分别经历了HBsAb滴度显著下降，从30~70%不等，但没有患者发生血清HBV-DNA水平升高导致HBV重新激活，或HBsAg由阴性转为阳性。

4、不同种类的TNF-α抑制剂导致HBV重新激活的风险不同：

Charpin等学者[13]经大样本的临床研究发现，HBV感染患者使用英夫利西单抗较使用依那西普易出现转氨酶升高、临床症状加重、HBV-DNA水平升高，甚至肝衰竭。Sokolove等学者[15]曾对6861例HBV感染的RA患者进行研究显示，使用英夫利西单抗联合免疫抑制剂治疗后，患者的转氨酶水平升高2倍的风险增加了2.4倍。从药理和生化特性可以解释为什么英夫利西单抗较其他TNF-α抑制剂易出现HBV重新激活和肝脏衰竭。英夫利西单抗是膜结合性和可溶性抗TNF，其作用较强，而且它不能从存在可溶性TNF-Rp55单体的膜结合性TNF-α中脱离。而依那西普几乎完全分解在体外。此外，依那西普比英夫利西单抗半衰期短，一旦停止用药，可快速清除。还有进一步研究显示，依那西普较阿达木单抗安全性高[16-17]。不过此类相关的试验报道较少，仍需进行大国民随机双盲对照临床试验进一步证实。

三、治疗及预防

1、抗病毒药物：

HBV再激活会影响RA的治疗及进一步使用其他免疫抑制剂，更重要的是可能会加速肝炎病程的发展，提前进入肝脏衰竭期，而影响患者的生存率。因此，感染HBV的RA患者在使用TNF-α抑制剂治疗前的筛选尤为重要。应该给予患者肝功能、HBV-DNA定量等血清学检测。

①HBsAg阳性：

一些专家认为，只有在肝功能中的谷丙转氨酶（ALT）处于正常范围，HBV-DNA定量处于低活动水平，HBsAg阴性，即病情处于非活动期时，才可以使用TNF-α抑制剂。相反，处于活动期的患者应先给予抗病毒治疗，将病情控制至非活动期后，才可以考虑使用TNF-α抑制剂[14,17]。而美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）建议，HBsAg阳性的患者应该在使用TNF-α抑制剂前6个月开始使用抗病毒药物，并在停药后持续12个月[18-19]。

②HBsAg阴性：

对于非活动期的HBV感染患者在使用TNF-α抑制剂时，是否应该联合应用抗病毒药物治疗，缺乏一个标准化建议，对此专家们意见不一。一些专家认为HBsAg阴性的RA患者使用TNF-α抑制剂时，不需要联合应用抗病毒药物，因为在治疗过程中，仅有很少部分患者会出现血清HBV-DNA水平轻度升高，而这部分患者中只有少数会发生HBV重新激活；如果广泛使用抗病毒药物则可能会产生耐药的HBV毒株及药物的副作用，会对患者造成不必要的躯体损害和经济负担。因此，建议给予非活动期的HBV感染患者早期监测和干预，而不联合抗病毒药物治疗。当血清DNA病毒载量明显升高，并出现肝功能异常时，再开始使用抗病毒药物[10,11,13,17]。

另一些专家则认为HBsAg阴性的RA患者使用TNF-α抑制剂时，需要联合应用抗病毒药物。因为在治疗过程中，部分患者HBV可重新激活，对肝脏造成损伤，可引起重度肝坏死，甚至危及生命。同时，临床研究表明抗病毒药物可以预防HBV激活，显著降低HBV重新激活率[16,20]，尤其是危重患者，更应该预防性联合使用抗病毒药物。Lok等[18]根据美国肝病研究协会提出的乙型肝炎指南和欧洲肝脏研究协会提出的慢性乙型肝炎管理临床指南，制定出筛选患者在使用TNF-α抑制剂前，是否需要预防性使用抗病毒药物的流程（见图1）[5]，其筛选对象是所有使用TNF-α抑制剂的RA患者。

如图1所示，在使用TNF-α抑制剂前，首先筛选HBsAg和HBcAb均阳性的患者。HBsAg阳性的RA患者在使用TNF-α抑制剂时较易发生HBV重新激活，因此需要进一步检测HBeAg、HbeAb和HBV-DNA，以了解患者使用前状态，同时预防性使用抗病毒药物，并在使用过程中监测ALT水平和HBV-DNA水平。其次筛选HBsAg阴性的患者，如果HBcAb阳性，就要观察HBsAb和HBV-DNA：当HBsAb阴性、HBV-DNA阳性时，表示患者有隐匿性感染，亦需要预防性使用抗病毒药物；当HBsAb、HBV-DNA均阴性或HBsAb阳性时，则不需要预防性使用抗病毒药物。但在使用TNF-α抑制剂期间，均应监测ALT水平和HBV-DNA水平。

荷兰专家Jansen等[14]提出的2012年关于感染乙型、丙型肝炎病毒患者使用TNF-α抑制剂的临床医生指南建议：①在开始使用TNF-α抑制剂之前，应筛选HBV感染患者的转氨酶，评定患者的状态，此后，根据风险因素每3~6个月检测一次；②在开始使用TNF-α抑制剂之前，筛查乙型、丙型肝炎病毒，此后基于个性化的风险状况（流行地区、个体身体基本状态、行业）决定复查的频率，并由国家指导方针加以解决；③在使用TNF-α抑制剂的1~3年时间，如果乙型、丙型肝炎病毒感染的RA患者达到低疾病活动评分（LDAS）或症状完全缓解，是可以考虑停止使用TNF-α抑制剂的。

2、接种疫苗：

使用TNF-α抑制剂会降低患者的机体防御能力和免疫力，易引起结核和病毒的复发。丹麦最新关于使用抗TNF-α治疗之前的筛查、预防的指南和2012年美国风湿病学会关于RA患者使用生物制剂的建议均指出，应在使用TNF-α抑制剂之前，给予HBsAg阴性的患者接种乙肝疫苗[9,21]。并有研究显示，在使用TNF-α抑制剂治疗期间不会减少疫苗的作用[22]。

四、小结与展望

TNF-α抑制剂治疗RA疗效明确，但使HBV感染的患者发生HBV重新激活的风险增高。目前临床对于TNF-α抑制剂的安全性和是否应该联合抗病毒药物预防问题意见不一致。此外，对于长期应用TNF-α抑制剂的远期疗效、不良后果及停药后发生免疫重建的风险等均不清楚。现在国内外关于此类研究的报道十分有限，仍然需要进行长期、大样本研究以评估HBV感染的RA患者使用TNF-α抑制剂的安全性。

本文作者为哈尔滨医科大学第一临床医学院风湿免疫科刘微、梅轶芳、张志毅。

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