甲氨蝶呤的常见不良反应及其临床防治措施

甲氨蝶呤是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，可导致细胞内叶酸缺乏，减少核蛋白合成，从而抑制细胞的增殖和复制。该药主要用于治疗恶性肿瘤，且效果确切。近年来研究发现还可用于治疗强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）、银屑病、异位妊娠、子宫腺肌病等非恶性肿瘤，也有一定的临床效果。目前，甲氨蝶呤已被广泛应用于临床，其不良反应也屡见报端，但关于甲氨蝶呤常见不良反应的分析及其临床防治措施的报道却极少。本文收集近几年来国内外有关甲氨蝶呤不良反应的文献报道，概括其不良反应的类型和防治方法，以期能为临床医师提供一定的参考，并为临床合理用药提供相应的帮助。

甲氨蝶呤的临床常见不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制、黏膜损害、皮肤损害、药物性肝炎或肝硬化、肾脏损害、肺功能损害及神经毒性等，具体分述如下。

一、胃肠道反应及其防治

胃肠道反应是甲氨蝶呤用药后较常见的不良反应，主要表现为恶心、呕吐、胃炎及腹泻。沈阳市血液病及肿瘤研究重点实验室顾敏等[1]曾报道：在使用大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病时，157例次患儿治疗中有37例次（23.6%）发生不良反应，其中2/3以上表现为口腔黏膜损害和胃肠道反应，主要表现为：口腔黏膜溃疡、恶心呕吐、腹痛腹泻。文中还指出该不良反应发生率和严重程度直接取决于甲氨蝶呤血药浓度的高低和体内持续时间的长短。患儿发生排泄延迟后消化道不良反应明显增加，这与文献[2,3]报道是一致的。

使用甲氨蝶呤出现胃肠道不良反应时，大部分的患者可通过调整剂量或改变给药方法加以控制，无需停药，严重时可给予止吐药物以及胃黏膜保护剂予以治疗。具体防治措施为：①口服甲氨蝶呤时，要谨记饭后服用，以减少对胃黏膜的刺激。②发生肠道溃疡时，应采取禁食补液静脉高营养等措施。③发生严重出血性溃疡时，可输注新鲜血或血小板、止血药等，并服用保护胃肠道黏膜的药物。④勿食油腻、刺激性食物，进食清淡易消化的饮食，少食多餐，多食新鲜蔬菜和水果，并做好口腔卫生护理，避免不良刺激。⑤病室应保持舒适干净，定时通风。

二、骨髓抑制及其防治

骨髓抑制是甲氨蝶呤最严重的不良反应，主要表现为白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血，当出现合并感染时可危及生命。2013年如皋市人民医院丁佐国[4]报道过一起超剂量使用甲氨蝶呤治疗银屑病致骨髓抑制、皮肤坏死的病例。患者被诊断为寻常性银屑病，当地医院予甲氨蝶呤口服，早晚各2.5mg，每月连续口服10d，皮疹好转，但用药过程中未检测血常规、肝肾功能状况。患者于就诊半个月前出现全身皮肤破溃、渗出，局部水肿。在如皋市人民医院就诊，查血常规示：白细胞2.2×10^9/L，中性粒细胞0.497，淋巴细胞0.423，血红蛋白100g/L，血小板8×10^9/L，红细胞沉降率84mm/1h。如皋市人民医院给出的诊断为：超剂量甲氨蝶呤治疗银屑病致骨髓抑制、皮肤坏死。之后患者停用甲氨蝶呤，并使用亚叶酸钙解毒，碱化尿液，促进药物代谢，同时予以保肝、护肾治疗，患者好转。

患者使用甲氨蝶呤后出现骨髓抑制，该类不良反应往往较重，应注意预防，在使用药物时应对患者血药浓度进行密切监测，做到个体化给药。患者在服药期间应密切观察血象，一旦出现血小板降低时需及时处理。骨髓抑制反应发生后，需嘱患者减少活动，防止外力碰撞，减少出血机会，并及时输注血小板等补充血象。同时可采取控制感染的措施，选用广谱抗菌药物以防止交叉感染。若骨髓抑制反应较为严重，可考虑使用亚叶酸钙解毒。

三、黏膜损害及其防治

黏膜损害是使用甲氨蝶呤进行化疗时最易发生的不良反应，一般出现在用药后的3~7d，其中口腔溃疡是最常见的黏膜损害，且患者发生口腔黏膜溃疡的风险率与甲氨蝶呤的血药浓度及恶心呕吐程度有关。口腔黏膜溃疡不仅增加患者痛苦，而且影响食欲，严重的甚至可继发感染，危及生命。沈阳市血液病及肿瘤研究重点实验室顾敏等[1]在报道应用大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病时，患儿除出现较大数量的胃肠道反应外，也有多起发生口腔黏膜损害。河北杨祺等[5]曾报道：4例男患儿在大剂量使用甲氨蝶呤后发生IV度（疼痛剧烈无法忍受，溃疡融合成片，不能进食）口腔溃疡。使用该院自制口腔护理膏10d后痊愈。护理膏具体制法如下：使用容量10ml无菌小瓶，制霉菌素1.0g，复合维生素B 20mg，甲硝唑0.4g（0.2g/片），将药片碾碎，加入蒙脱石散1g，利多卡因5ml，搅拌均匀，制成糊状药膏。患儿进食前在口腔溃疡处喷雾利多卡因，5min后进食。进食后用冷0.9%氯化钠注射液500ml加入5%碳酸氢钠30ml配成的漱口液常规进行口腔护理，然后涂上配成的药膏。据报道该药膏效果较好，值得临床加以推广。

患者在使用甲氨蝶呤后，需加强患者的黏膜护理，随时观察黏膜的变化，如有异常及时处理。 预防口腔黏膜溃疡的形成，其具体措施为：①保持口腔清洁，餐后及睡前用漱口液漱口，并做好口腔护理。②若口腔黏膜溃疡已形成，遵医嘱使用紫外线治疗仪对患者溃疡部位进行照射，或采用甲酰四氢叶酸钙溶于生理盐水治疗。③若因破溃致口腔疼痛不能进食，可用2%利多卡因、维生素B12、庆大霉素加0.9%氯化钠注射液250ml配成漱口液漱口，或借鉴上文口腔护理膏进行护理。

四、皮肤损害及其防治

服用甲氨蝶呤后可使患者的皮肤系统发生不良反应，具体表现有红斑、瘙痒、荨麻疹、光敏感、脱色、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮和疖病等。对于银屑病患者，在治疗的同时采用紫外线照射后的皮损可能会加重。此外，患者还可发生脱发，但通常可逆。因此，当发现患者出现皮肤发红、瘙痒或皮疹等变态反应时，应立即停药，静脉推注硫代硫酸钠或激素进行治疗。

五、肝功能损害及其防治

据报道，大剂量使用甲氨蝶呤还可引起患者肝功能异常，主要表现为血清丙氨酸转移酶（ALT）升高，或药物性肝炎，长期低剂量服用也可引起患者慢性肝纤维化[6]。2011年上海交通大学附属第六人民医院汤丽娜等[7]报道了骨肉瘤患者应用甲氮蝶呤治疗影响血药浓度的因素及血峰浓度与预后的关系，他们对96例次大剂量使用甲氨蝶呤化疗的55例30岁及以上骨肉瘤患者定时测定血清甲氨蝶呤浓度，并分析各时间点甲氨蝶呤血药浓度与肝功能损伤情况的关系，发现有22例次患者24h和48h血药浓度高于血药浓度安全值时，患者的肝脏不良反应发生率明显增高。且发生过肝功能损害的患者在以后的化疗中不宜再增加甲氨蝶呤剂量。

另据国外报道[8]，甲氨蝶呤治疗银屑病患者，1~2g的累积剂量不引起明显的肝毒性，3~4g的累积剂量会出现纤维化的形成、门管区炎症增强和再生结节的纤维性隔膜。有学者[9]报道，长期使用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的患者，通过血清IgG水平和肝活检，结果显示出现了自身免疫性肝炎。另有学者[10]报道，在甲氨蝶呤联合治疗骨肉瘤时，16.6%的患者出现III和IV级肝功能损害。

一般甲氨蝶呤引发的肝损伤大多数在停药后可恢复，一旦出现肝脏损害后，若处理不及时，则会造成肝细胞破坏，进而导致肝脏不可逆的损伤。 因此，在化疗时患者需定期检查肝功能并相应地采取一些保肝措施，同时对症治疗化疗药物引起的不良反应，发现异常及时处理。

六、肾功能损害及其防治

患者在大剂量使用甲氨蝶呤时，约40~90%的甲氨蝶呤是以原形药形式经尿中排泄，甲氨蝶呤在酸性环境中溶解度降低，其代谢产物7-羟基甲氨蝶呤溶解度更低，因此在酸性环境及在低血容量时（肾小管液中甲氨蝶呤浓度增高）更易形成黄色沉淀，甚至成大块结晶，在肾小管内沉积，引起肾小管扩张及损伤，尿路梗阻及肾功能不全。苏州大学附属儿童医院肾脏科李迪等[11]曾报道采取血液透析治疗甲氨蝶呤化疗所致的急性肾损害患儿8例，并取得满意效果的事例。血液透析是利用透析器中透析膜的半透性，对血液和透析液中的离子成分进行选择性滤过，血液透析不仅能清除患者体内毒素，还能纠正酸碱平衡紊乱、清除体内过多水分及纠正电解质平衡。当患者使用甲氨蝶呤造成肾损害时，常见的疗法为：增加亚叶酸钙的用量及使用次数，并结合使用止吐、保肝、黏膜保护等药物进行治疗。但该种方法并不能完全阻止甲氨蝶呤的毒性，可联合使用血液透析法对患者进行解救。

七、肺功能损害及其防治

肺功能损害也是临床较常见的一类不良反应，其起病呈进行性，主要表现为高热、干咳、气急、气短、肺炎，可诱发肺纤维化、严重的过敏性肺炎，甚至可出现呼吸衰竭。据报道[12]，国外1例原发性中枢神经系统淋巴瘤的69岁男性患者，在大剂量静脉注射甲氨蝶呤进行化疗18个月后死于肺炎。另有报道[13]提及1例65岁的类风湿性关节炎男性患者，一直采用甲氨蝶呤联合治疗，突发胸腔积液，可能合并感染造成其死亡。

因此，应密切观察患者呼吸和肺功能变化，鼓励患者深呼吸和有效咳嗽，保持呼吸道畅通，必要时吸氧。对原有肺部疾病的患者，应谨慎使用甲氨蝶呤。

八、神经毒性及其防治

在静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤时，易引发急性、亚急性和慢性神经毒性症状。表现为嗜睡、精神错乱、疲劳、定向障碍、抽搐、急性蛛网膜炎、脑病、学习障碍、认知障碍、智力减退、白质脑病等。鞘内注射甲氨蝶呤引发的神经系统不良反应，多数为一过性或可逆性的。只有少数患者出现不可逆的严重不良反应，如在急性白血病患者鞘内注射甲氨蝶呤可引起严重威胁生命的化学性脑膜炎。

国外学者[14]曾报道2例因接受鞘内注射甲氨蝶呤而导致暂时性脑白质病的患者。随后有学者[15]报道1例在预防中枢神经系统复发的儿童急性淋巴细胞白血病鞘内注射甲氨蝶呤，诱发了患者脑白质病。在另一项报道[16]中，应用甲氨蝶呤治疗儿科癌症患者出现急性脑病，表现为偏瘫、言语困难、混乱、易动情绪、头痛、舞蹈手足徐动症、癫痫发作等症状，患者的头痛、头晕、呕吐、乏力在给予甘露醇、激素及抗感染等治疗后好转。给予患者一种竞争性腺苷受体拮抗剂氨茶碱，可有效减轻甲氨蝶呤的神经系统毒性反应。

亚急性神经毒性发生在患者接受甲氨蝶呤静脉或鞘内注射治疗后的几天至几周，主要表现为中风症状，包括偏瘫、单侧感觉消失、失语、发音困难、吞咽困难、复视。在严重的情况下，医生应考虑中止注射甲氨蝶呤，并采用地塞米松和亚叶酸缓解症状[17]。

九、结语

综上所述，甲氨蝶呤作为周期特异性抗肿瘤药物，该药选择性差，其在杀灭肿瘤细胞的同时，也干扰了正常细胞的代谢，因此临床表现出不同程度的不良反应。在使用甲氨蝶呤时，患者需定期检查肝肾功能、血尿常规及胸片等。医生及护理人员应熟知甲氨蝶呤的临床常见不良反应及其具体防治措施，当不良反应发生时，应及时采取相应的解救措施，以降低用药风险。

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