非甾体抗炎药致胃肠道损伤的临床症状及病理特征

非甾体抗炎药（NSAIDs）虽然在临床上应用广泛，但却有明显不良反应，其中最常见、也最具临床意义的就是胃肠黏膜损伤。有研究证实，在美国发生的药物不良反应中，21%为NSAIDs所致的胃肠道反应[1]。在英国，报道的药物不良反应25%与应用NSAIDs有关[2]。为此，有学者提出了NSAIDs胃病（NSAIDs gastropathy）这一概念，并对其临床流行病学、发病机制、危险因素、防治措施等诸多方面进行了广泛而深入的研究与探讨，取得了重要进展。下文将从非甾体抗炎药致胃肠道损伤的流行病学研究入手，对其临床症状及病理特征等研究进展作一次综述。

一、NSAIDs的应用概况

据估计全世界每年NSAIDs处方在10亿张以上，每天约有近3000万人服用NSAIDs[1-3]。美国NSAIDs的年处方量约为7000万张，占所有药品处方的4%[4]，因各种类型关节炎而需长期用药者约为1400万人[1]。在英国，NSAIDs年处方量约为2000万张[4]，60岁以上人群中有15%服用NSAIDs[5]。澳大利亚每年NSAIDs处方量约为1100万张，占所有药品处方的5%[2]。短期服用NSAIDs可用于缓解各种疼痛、退热及围手术期的镇痛，长期则主要用于治疗类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）及骨性关节炎（OA）等，也可用于治疗一些急性非炎症性疾病，如急性肌肉骨胳疾病、下腰背部疼痛、关节痛、普通感冒、急性痛风等。同时，还有越来越多的人长期服用低剂量阿司匹林预防心、脑血管疾病。另外，NSAIDs已被初步证实可降低结肠癌及早老性痴呆等的发病率，这使NSAIDs的应用呈现上升趋势[3]。值得注意的是，NSAIDs的非处方用药更增加了其应用量，美国FDA已批准布洛芬、酮洛芬及萘普生为非处方用药，美国每年非处方用药量约为300亿片，约为NSAIDs处方用药的7倍[6]。

二、NSAIDs致胃及十二指肠黏膜损伤的流行病学

NSAIDs相关的胃肠道不良反应是一个极为广泛的概念，既包括诸如恶心、烧心、消化不良等症状，又包括消化性溃疡（PU）及其严重并发症，如出血、穿孔、胃排空障碍等，甚至可导致部分患者死亡[6-7]，加之所选研究人群、用药种类、剂量及服药时间的差异，对各种不良反应发生率的估计，不同的研究报道间存在较大差异[7]。

1、临床表现：

有报道NSAIDs服药者中60%会出现烧心、腹痛、消化不良等症状[6]，另有报道服用NSAIDs患者中消化不良的发生率约为10~20%，并且约有5~15%的RA患者会在服药半年内因消化不良症状而停药[8]，长期接受NSAIDs治疗的患者中非溃疡性消化不良的发生率也较高。

2、消化性溃疡、出血、穿孔：

有资料显示，长期用药者中PU的总发生率约为25%[6]，在用药后3~6个月内约10~30%的患者会出现PU，若既往有PU病史，发生率将高达50%，年累积发生率几乎接近100%[4]。就胃溃疡（GU）及十二指肠溃疡（DU）而言，有研究显示在服用阿司匹林至少3个月的患者中，20%出现GU，40%可见胃黏膜糜烂，DU及十二指肠黏膜靡烂的发生率分别为4%及13%；服用非阿司匹林类NSAIDs的关节炎患者GU发生率为6~20%，DU为4~8%。总体而言，多数专家认为GU的发生率为12~30%，DU为2~19%[2]；而且短期及长期用药者中GU的发生率也不相同，长期用药者中GU发生率为12 2%，而短期用药者则略高，为17%[9]。

NSAIDs所致的严重胃肠并发症主要为消化道出血、穿孔及胃排空障碍，尤其是出血及穿孔，出血原因可以是NSAIDs所致的溃疡、黏膜糜烂等，也可以是NSAIDs治疗前已存在的无症状溃疡、息肉、憩室等[10]。研究显示每年约2~4%的NSAIDs使用者会出现严重的胃肠并发症[3,6]，约1~8%的老年用药者在开始治疗后的1年内因溃疡并发症而入院治疗，NSAIDs使严重胃肠并发症的危险性增加4~6倍[3]。在长期服药者中，虽GU的发生率高于DU，但合并出血、穿孔等并发症的溃疡50%以上为DU[6,10]。有学者报道约有10%的NSAIDs所致的PU会合并穿孔、出血、幽门梗阻[1]，PU并发症中的15~35%与使用NSAIDs有关[7]。NSAlDs使溃疡穿孔发生的危险性增加5~8倍，使溃疡合并出血的危险性增加3~5倍，即前者约为后者的2倍[5]。

低剂量（75~325mg/d）阿司匹林被广泛用于心、脑血管疾病的初级预防及动脉阻塞性疾病的二级预防，但它可导致胃肠黏膜损伤，甚至可致消化道出血。研究表明，低剂量阿司匹林致出血性PU的相对危险度（RR）75mg/d为2.3，150mg/d为3.2，250mg/d为3.1，300mg/d为3.6~3.9。甚至30mg/d的阿司匹林仍可导致胃肠出血[5]。因上消化道出血而入院患者中，10~15%长期服用低剂量阿司匹林[4]；英国60岁以上的出血性PU患者中，有17%接受低剂量阿司匹林抗凝治疗。

NSAIDs的非处方用药也并非安全。Lanza等[11]报道，口服低剂量（75mg/d）的酮洛芬1周，同样可造成严重的胃及十二指肠黏膜损伤，甚至发生症状明显的GU。另有学者报道在需住院治疗的急性上消化道出血患者中，有23%服用非处方NSAIDs[2]。应用NSAIDs可增加有食管或胃底静脉曲张的肝硬化患者首次出血的危险性，一项针对性试验纳入125例并发出血的肝硬化患者中，有25%（31例）在出血前1周内服用过NSAIDs，而对照组（75例）中该比率为11%，回归分析显示应用NSAIDs及曲张静脉大小是决定静脉曲张出血的独立因素[12]。NSAIDs尚可使出血性溃疡的再出血率升高，Godil等[13]报道PU出血前2周内服用NSAIDs者，早期出血率为19%，住院期间再出血率为17%，而对照组均为6%。

三、临床症状及病理特征

1、NSAIDs致急性或慢性黏膜损伤：

急性损伤见于短期用药者，用药时间多为1~2周；而慢性损伤主要见于长期用药者，用药时间多在4周以上[1]。一般而言，服用NSAIDs后数分钟内即可造成胃黏膜表层上皮细胞超微结构损伤，随后便出现大体损伤，损伤部位多见于胃窦部[8]。短期接受NSAIDs治疗的患者中，约60~100%可出现急性黏膜损伤，慢性黏膜损伤的发生率较低，约为5~30%[1]。

急性黏膜损伤主要表现为黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、表浅糜烂、急性溃疡形成及便血等[9,14]，急性溃疡多较小（直径3~5mm）、较浅，无疤痕组织形成[9]。急性黏膜损伤在非阿司匹林类NSAlDs较少见，且出现较晚[14]。需要指出的是，急性黏膜损伤在临床上并无重要意义，它们通常没有任何临床症状，不能预示更严重黏膜损伤的发生，而且连续服药后，由于存在胃黏膜适应性，这些急性损伤会逐渐减少并完全愈合[4,10,14]。慢性黏膜损伤在阿司匹林类及非阿司匹林类NSAIDs均较常见，多见于胃部，较少见于十二指肠。主要表现为胃窦及十二指肠黏膜糜烂及溃疡形成[1,14]。这类慢性溃疡多伴疤痕组织形成，在临床上有重要意义，因为它易致出血、穿孔等严重并发症[9]。长期用药者中，尚可出现全胃炎及非溃疡性消化不良[14]，前者也可称为化学性胃炎[14]或反应性胃炎[15]，长期服药者中检出率可高达30~40%[15]，后者更多见于非阿司匹林类NSAIDs，且其临床症状不同于典型的溃疡病疼痛[14]。

NSAIDs相关性胃及十二指肠黏膜损伤的发生可能与性别有关，例如有学者发现，男性用药者中胃黏膜损伤常见，其发生率为54%，而十二指肠黏膜损伤发生率为46%；女性用药者恰与此相反，十二指肠黏膜损伤发生率为59%，高于胃黏膜损伤的41%[16]。此外，男性用药者中出血性损伤发生率高于女性。另有学者报道，NSAIDs所致上消化道大出血在临床表现、出血部位、前驱症状及外科手术率等方面与其他原因所致者并无明显差异，但中位年龄、女性患者比例及输血量等均较高[17]。

2、临床症状与黏膜损伤及其并发症之间无相关性：

一般而言，在长期接受NSAIDs治疗的患者中，约2/3可在内镜下发现不同程度的黏膜损伤[6,9]，但通常并不严重，多为一些表浅黏膜损伤，常弥漫分布于胃底、胃体部[6]；而且每年仅有2~4%的长期用药者因严重胃肠并发症而入院治疗，所以大多数NSAIDs引起的黏膜损伤从不导致严重胃肠并发症的发生[9]。

虽然有近60%的用药者会出现烧心、腹痛、消化不良等症状，但已有较多研究表明，在临床症状、内镜表现及胃肠并发症之间并无明确关系，临床症状并不能预示最终的临床结果[6]。由于NSAIDs可产生局部及全身的镇痛作用，因而NSAIDs所致黏膜损伤（包括溃疡）更倾向于无任何临床症状[3]。内镜有异常发现的患者中，仅有不到10%述及消化不良症状[6]。已出现溃疡的服药者中30~38%述及消化不良症状，而非用药者为67~69%[14]。也有报道，内镜证实胃或十二指肠已出现糜烂、溃疡、甚至出血的患者中50~55%无相应临床症状[2,6]。而在述及消化不良症状的人群中，仅有5%内镜证实有溃疡存在；相反因风湿病而长期接受NSAIDs治疗且内镜表现正常者中，有19%述及消化不良症状[2]。

更重要的是，无症状的NSAIDs溃疡更易并发出血、穿孔，15%的患者可有呕血，而黑便发生率可高达50%[14,17]。在没有任何临床表现的NSAIDs服药者中，致命性胃肠并发症可能是胃肠黏膜损伤的首发表现，如有研究显示，在141例NSAIDs溃疡患者中，82例（58%）首发症状为急性致命性胃肠并发症，有6例胃肠穿孔已出现3d而无任何症状，其中3例患者死亡[2]。在一项前瞻性随防研究中报道，1921例患者平均随访2.5年，有81%因严重胃肠并发症而入院治疗的患者仅有轻度或无任何前驱症状[4,8]，可见NSAIDs溃疡可产生严重并发症，而这些并发症的发生常无任何报警症状。同时，短期用药产生的急性黏膜损伤与长期用药产生的溃疡及严重并发症之间也无相关性。也有研究指出，尽管在开始NSAlDs治疗时临床症状较多见，但一般用药4周后症状的发生率会明显下降；如果患者在用药开始后的4周内临床症状持续存在，那么其发生GU的危险性便会增加，因为持续存在的临床症状可能比开始时的症状更能预示严重胃肠并发症的发生[6]。尽管如此，多数学者仍认为无论有无消化不良症状及其性质如何，所有接受NSAIDs治疗的患者都有可能出现各种胃肠黏膜损伤，甚至会出现消化道出血、穿孔等并发症[2]。

3、NSAlDs胃炎及NSAIDs溃疡的特殊性：

研究发现，幽门螺杆菌（Hp）感染及NSAIDs所致的胃部炎症及溃疡是有区别的，各有其特点。有学者报道，长期服用NSAIDs患者中，化学性或反应性胃炎的发生率明显高于未服药者，且化学性胃炎患者中Hp阳性率明显下降；而Hp感染者中，慢性活动性胃炎发生率明显高于阴性者。另有报道，长期服药者中约25%会出现化学性胃炎，若合并有Hp感染，则慢性活动性胃炎发生率高达70%，可见Hp主要导致慢性活动性胃炎，而NSAIDs则与化学性胃炎有关[14,18]。

上述两型胃炎组织形态学的共同特点为慢性炎性细胞浸润及上皮层的损伤，其区别为：Hp胃炎可见中性粒细胞及淋巴细胞浸润，Hp可形成聚积物，其中中性粒细胞是Hp感染的标志细胞；NSAIDs胃炎仅在伴有黏膜糜烂时方可见到此种细胞[14]。而NSAIDs胃炎可见急性灶性糜烂、毛细血管损伤及血浆外渗，约75%患者可见上皮脱落[14]，此外尚可见上皮细胞、内皮细胞及胃小凹增生，固有层内平滑肌纤维增多，组织水肿及血管扩张等[14,18]。

此外，上述两型胃炎均可导致溃疡形成，但NSAIDs溃疡与Hp溃疡又各有特点，其区别为：NSAIIN溃疡GU多于DU，且GU多位于胃窦部大弯侧；Hp溃疡则DU多于GU，GU多位于胃小弯胃角处。NSAIDs溃疡周围黏膜多无炎症反应，通常伴糜烂及出血等；Hp溃疡周围黏膜多伴慢性活动性胃炎，可见Hp聚积。NSAIDs溃疡多见于60岁以上老年人，且多无临床症状，常以溃疡并发症为首发症状；Hp溃疡多见于年轻人，多伴有不同程度的腹痛、消化不良等症状[2]。

由于NSAIDs可使溃疡愈合延迟，已成为难治性溃疡的重要原因，其中30~50%与滥用阿司匹林有关。在60例难治性溃疡患者中，滥用止痛药及NSAIDs（尤其是阿司匹林）的比率近40%，而且与之有关的PU通常难以通过服用奥美拉唑或外科手术而治愈，唯一合理的治疗方法为停服NSAIDs[4]。

4、NSAIDs致消化道其他部位的损伤：

NSAIDs对胃肠黏膜的损伤并不仅限于胃及十二指肠。有研究显示，长期应用NSAIDs可致食管炎、食管溃疡，严重者可造成食管狭窄，但急性食管黏膜损伤较少发生[14]。某些NSAIDs，尤其是存在肠肝循环的NSAIDs可造成小肠黏膜的急性损伤、小肠黏膜溃疡形成，临床上表现为慢性失血、活动性肠炎，甚至肠穿孔等[14]。NSAIDs尚可增加结肠黏膜通透性，造成溃疡性结肠炎或使原有的溃疡性结肠炎复发[14]。此外NSAIDs偶尔也可致结肠溃疡，甚至可导致憩室穿孔[14]。在发生的上消化道并发症中，50%以上最后被证实为下消化道病变，如憩室炎、痔疮及直肠疾病、结肠息肉、结肠炎、肿瘤、肠坏死等。

四、结语

综上所述，大量流行病学研究显示NSAIDs对整个消化道（食管、胃、十二指肠、小肠及结肠）黏膜均有损伤作用，可造成不同程度的黏膜糜烂、溃疡形成，严重者可出现消化道出血及穿孔，且有相当一部分患者因此死亡。不仅如此，临床症状、内镜下表现、溃疡及其并发症之间，以及急性黏膜损伤与慢性损伤、各并发症之间并无明确的内在联系，一些致命性的胃肠并发症常是胃肠黏膜损害的首发表现，无任何前驱症状。因而对所有接受NSAIDs治疗，尤其是需长期服药治疗的患者，均应给予必要的医学指导，即便是非处方用药者，也最好在医生指导下用药。对于在治疗过程中出现的一些胃肠反应，均应给予必要的检查及相应的处理。今后应加强对NSAIDs相关性消化道黏膜损伤临床特点及下消化道黏膜损伤的研究，以便在取得最佳临床疗效的同时，将胃肠反应减至最低限度。

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