白芍总苷的药理作用及其治疗强直性脊柱炎的临床疗效

白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，祖国医学认为它有养血、益气、止痹、通络的作用，是风湿免疫性疾病、肝炎及肝硬化治疗中的重要组方之一，受到医药学界的广泛重视。国内外学者经过多年的研究，已提取白芍的药效成分单体，主要为一组糖苷类物质，包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷，统称为白芍总苷（total glucosides of peony，TGP），其中芍药苷占总苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分。近年来对白芍总苷的药理作用及其临床疗效观察发现，白芍总苷具有多途径抑制自身免疫反应，以及抗炎、止痛、保肝的作用，对强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等风湿免疫性疾病均有确切疗效，且不良反应轻微，耐受性好，具有广阔的应用前景。因此，本文就白芍总苷的药理作用及其治疗强直性脊柱炎的临床应用进展方面予以详述。

一、药理作用机制

近年来，通过对白芍总苷药理作用机制的相关文献进行回顾、整理及研究发现，白芍总苷作为一种新型糖苷类药物，可以在多个环节影响自身免疫性疾病的细胞免疫、体液免疫以及炎症过程，可以减轻自身免疫性炎症反应，并且有镇痛作用。相关临床研究还显示，白芍总苷对于强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病存在确切的治疗作用，且不良反应小。另外，白芍总苷还具有保护及改善肝肾功能、镇静催眠等作用。

1、调节免疫作用：

研究发现白芍总苷能抑制大鼠佐剂性关节炎和滑膜细胞间的细胞因子信号转导。有报告指出白芍总苷可抑制特异性细胞免疫反应和单核/巨噬细胞、T淋巴细胞功能，并对免疫器官重量无明显影响。还有报告指出白芍总苷可作用于免疫应答的最初环节，从源头控制病情发展，调节人体免疫功能、改善免疫紊乱状态。

2、消炎镇痛作用：

最新研究显示强直性脊柱炎患者血清中白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平均存在显著上升，且与病情的活动性有一定关系；不仅如此，血清阴性脊柱关节病患者血浆中白细胞介素-10（IL-10）水平与其病情活动也存在关联性。临床研究显示，白芍总苷有较好的抗炎和镇痛作用，通过抑制巨噬细胞内核转录因子-kB（NF-kB）的活性，从而降低巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达、减少一氧化氮（NO）产生。有报告显示白芍总苷对疼痛控制好，而且对肌腱附着点炎方面的作用较其他药物更具优势。

3、对肝脏的保护作用：

白芍是肝炎及肝硬化中医治疗的重要组方之一，祖国医学认为其养血、 通络作用有助于改善肝功能，近年来对其保肝作用的研究也逐渐增多。国内一项动物试验[1]，应用四氯化碳诱导的小鼠实验性肝炎动物模型，进而观察白芍总苷对实验性肝炎的保护作用。结果发现：白芍总苷（20mg/kg，连续7d）腹腔注射的预防性给药可显著改善小鼠肝损伤后的血清谷丙转氨酶（ALT）升高，血清蛋白下降及肝糖原含量降低，并使形态学上的肝细胞变性和坏死得到明显的改善和恢复。同时超微结构上肝细胞内线粒体的肿胀、内浆网的空泡变性、溶酶体的脱落也得到明显改善。这说明白芍总苷可以保护肝脏，减低肝酶的升高，改善变性坏死的肝细胞。

另有一项动物试验[2]，对白芍总苷对小鼠免疫性肝损伤的保护作用进行了探索，结果发现白芍总苷可明显降低卡介苗（BCG）+脂多糖（LPS）诱导的免疫性肝损伤小鼠增高的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）活性，同时能减少肝匀浆丙二醛（MDA）含量，使降低的肝匀浆谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）活性升高。进一步研究发现白芍总苷可明显抑制免疫性肝损伤小鼠血清一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，同样提示白芍总苷对免疫性肝损伤具有保护作用。

4、对肾功能的保护作用：

国内试验研究发现[3]，白芍总苷对系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）的大鼠肾功能有保护作用。试验过程采用胃肠道综合免疫方法建立大鼠MsPGN模型，以50～200mg/kg的白芍总苷予以干预，进而观察其对大鼠蛋白尿、血生化指标以及肾组织形态学改变的影响。结果显示：灌胃给予白芍总苷干预4周后，肾系膜细胞增生、基质聚积减少，大鼠的蛋白尿减轻，血肌酐和尿素氮下降。提示白芍总苷可保护MsPGN大鼠的肾功能，能部分逆转受损的肾小球病理改变，这为白芍总苷用于自身免疫性疾病相关的肾损害提供了初步证据。

5、镇静催眠作用：

有研究指出[4]，白芍总苷可延长慢波睡眠的持续时间，并能使咖啡因诱导的失眠大鼠慢波睡眠和异相睡眠的参数恢复到接近正常。研究结果显示白芍总苷不仅可以调节睡眠，同时具有镇静作用，还能改善血液流变性。 因此，白芍总苷能较好地改善、提高患者的生活质量。

二、长期毒性研究

多年来，在传统的中医药临床实践中并未发现白芍对人体有毒性的论述；而近年来对白芍总苷的动物毒性研究也显示出其无明显毒性损害、安全范围大的特点，这都为白芍总苷用于自身免疫性疾病的长期治疗提供了理论基础。一项动物毒性试验显示[5]，采用大鼠静脉点滴500mg、1000mg和2000mg/kg·d，连续给药30与90d；狗静脉点滴280mg和560mg/kg·d，连续给药90d，这两种动物除血小板数目增高外，其摄食、体质量、血尿常规、肝肾功能均无明显改变，对两种动物的心、脑、肝、肾等18个重要脏器与组织的病理组织学观察亦无明显毒性作用。另一项致畸变试验研究显示[6]，白芍总苷在鼠伤寒沙门菌回复突变试验（1～10000μg/mL）、中国仓鼠肺细胞染色体试验（37～333.3μg/mL）和微核试验（39.06～2500mg/kg）中均呈阴性。然而本次研究也显示，当大剂量大鼠体重增重减低时，对胎仔和胎盘发育具有胚胎毒效应（主要表现为胎仔和胎盘重量明显减轻），但未见白芍总苷对胎仔外观、内脏和骨骼形态等产生明显的致畸作用。

三、临床应用与疗效评估

1、用于辅助治疗：

目前，诸如强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病的治疗大多需要激素、免疫抑制剂及其他慢作用抗风湿药物的长期控制，但这些药物往往由于血液系统及肝脏的不良反应造成患者不能耐受，无法长期使用。白芍总苷的出现在一定程度上解决了这一矛盾。有报道指出白芍总苷作为一种新型免疫调节药物，治疗效果肯定，值得临床推广使用。国内几项研究显示[7～8]，将白芍总苷用于治疗未分化脊柱关节病，发现其总有效率与柳氮磺砒啶疗效相似，而不良反应轻微，剂量减半后症状未再出现，且白芍总苷对肌腱附着点炎似乎较其他药物更有优势。

此外，学者王燕[9]选择55例活动性强直性脊柱炎分别应用白芍总苷（0.6g，3次/d）及柳氮磺砒啶（1.0g，2次/d）治疗，对治疗前后关节肿痛、休息痛、晨僵、腰背部疼痛程度、关节功能、血沉、C反应蛋白进行评估，发现白芍总苷能改善临床试验观察指标，耐受性与柳氮磺砒啶相似，其主要不良反应为腹泻，提示白芍总苷用于治疗强直性脊柱炎具有良好的安全性和有效性。

也有研究指出，单用白芍总苷治疗并不能取得满意疗效，但可作为联合治疗或辅助治疗方案。苏丽芳等[10]以白芍总苷联合柳氮磺吡啶治疗强直性脊柱炎21例，总有效率为95.2%。王锁良等[11]分别采用白芍总苷联合柳氮磺砒啶作为治疗组，以及甲氨蝶呤联合柳氮磺砒啶作为对照组，两组方案治疗强直性脊柱炎。临床研究结果表明，治疗组在外周关节疼痛指数等方面优于对照组，且不良反应小，同样显示白芍总苷联合柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎有良好的疗效。

2、用于减毒增效：

除辅助治疗作用外，白芍总苷还可有效减轻其他抗风湿药物的副作用，进而起到减毒增效的作用。学者邓兆智等[12～13]分别采用“白芍总苷+柳氮磺砒啶+甲氨蝶呤”作为治疗组、以及“柳氮磺砒啶+甲氨蝶呤”作为对照组治疗12周。观察发现，加用白芍总苷的治疗组疗效显著优于对照组，而不良反应明显减少。因此认为白芍总苷与柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤联合治疗强直性脊柱炎具有显著的减毒增效的作用。

陈勇[14]联合应用白芍总苷与柳氮磺砒啶治疗强直性脊柱炎，将51例强直性脊柱炎患者随机分为两组，治疗组24例，口服白芍总苷与柳氮磺砒啶；对照组27例，口服柳氮磺砒啶。结果表明，两组治疗前后各项指标均有明显改善，治疗组6个月总有效率87.5%，明显优于对照组，且治疗组不良反应尤其是肝功能异常指标明显少于对照组。本次研究证明，白芍总苷与柳氮磺砒啶联合治疗效果较单用柳氮磺砒啶好，且可以减少柳氮磺砒啶引起的肝功能异常的发生率。

霍毓平等[15]选择已确诊为强直性脊柱炎的患者67例，所有患者早期接受常规非甾体抗炎药治疗，治疗组35例联用白芍总苷与甲氨蝶呤，对照组32例联用柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤。6个月后，治疗组患者的血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、晨僵持续时间及胸廓扩张度、Schober试验等较治疗前均明显改善，且治疗组不良反应明显小于对照组，结果提示白芍总苷与甲氨蝶呤联合治疗强直性脊柱炎不仅安全性高、副作用少，疗效也得以提高。

3、用于原发病合并药物所致的肝损害：

风湿免疫性疾病常引起肝损害，很多免疫抑制剂在治疗过程中可能会加重肝脏的进一步损伤。学者张大昌等[16]根据白芍总苷的抗炎免疫调节及保护肝细胞的药理作用机制，将其应用于治疗风湿免疫性疾病合并的肝损害。试验选取了42例患者，病种包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症等，观察1～2个月后发现治疗组的肝功能改善、复发时间等指标明显优于对照组。近年来白芍总苷应用于治疗原发病合并药物所致的肝损害的报道已屡见不鲜，研究认为风湿免疫性疾病伴有肝损害时可应用白芍总苷治疗，既对原发病有治疗作用而且还具有很好的缓解、改善肝损害作用。这进一步提示应用白芍总苷治疗强直性脊柱炎安全性大，毒副作用小。

总体来看，尽管白芍总苷单独应用治疗强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病，其作用并不明显优于其他抗风湿药，但可作为联合用药与辅助用药，仍具有相当广阔的前景。其不但可以调节免疫功能，而且由于具有保肝作用，能有效缓解疾病本身或治疗药物引起的肝损害，加之不良反应率低且轻微，临床应用相当安全，在增进疗效的同时有效减少了用药风险，也为多种自身免疫性疾病的治疗提供了新的选择。

四、安全性评价

国内杨戈等[17]指出白芍总苷口服给药毒副作用小，其不良反应多为轻微可耐受的消化道症状（如大便次增多、轻度腹泻、纳差等），减量或坚持服用可逐渐缓解，偶有报道出现出血性皮疹。辛华等[18]临床应用白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗强直性脊柱炎， 临床观察中未出现不良反应。 劳志[19]也得出白芍总苷不良反应小，一般无需特殊处理，可自行缓解，这是因为白芍具有润肠通便的作用，可以加速胃肠道的蠕动，但是对胃肠道无明显刺激作用，因此消化道溃疡患者也可以使用。鲁士友[20]指出强直性脊柱炎涉及胃肠道者比较少，究其原因可能是强直性脊柱炎与胃肠道损害的直接相关程度低，且表现出的症状轻微，甚至仅存在病理的改变而没有症状。

五、结语

诸如强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病，多反复发作、迁延不愈，需及早治疗，长期规范用药，才能良好控制。白芍总苷有确切的免疫抑制与抗炎作用，并已得到长期、有效验证，疗效值得肯定。而且其不良反应少，同时又有肝脏保护作用，应该是联合用药的一种合理选择。另外，在某些自身免疫疾病的早期及缓解期，不宜应用强效免疫抑制剂或激素治疗的患者，或者是免疫抑制剂与慢作用抗风湿药联合应用造成血液系统及肝脏不良反应的患者，白芍总苷可能是较为满意的辅助用药选择。总之，白芍总苷在自身免疫性疾病治疗中是一种具有独特应用价值的新药，具有良好应用前景，今后对白芍总苷的基础性实验研究更需深入，临床应用研究也需进一步扩大。

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