AGA指南：免疫抑制剂治疗期间乙肝病毒再激活的预防及治疗

前言：在免疫抑制剂（如TNF-α抑制剂、糖皮质激素等）的使用过程中，乙肝病毒（HBV）再激活的发病率与死亡率均非常高，是目前公认可预防的不良结果。2014年，美国胃肠病学会（AGA）发布了《免疫抑制剂治疗期间乙肝病毒再激活的预防及治疗》（以下简称《指南》）。《指南》对人群筛选、根据风险程度选择预防性抗病毒以及合理选药均提供了建议意见，并总结了HBV再激活的预防与治疗方案，这将有助于在免疫抑制剂治疗中存在HBV再激活风险的患者作出合理有效的选择。

《指南》正文

本《指南》旨在转述美国胃肠病学会（AGA）关于免疫抑制应用患者HBV再激活的预防及治疗策略，由临床实践和质量管理委员会（美国临床实践指南委员会）编制，并得到AGA理事会授权。

本《指南》是由AGA参考一份已发表指南的相关流程制订的[1]。简而言之，本《指南》中包括了对推荐等级的评估、制订与评价方法（GRADE）[2]以及医学研究机构的最佳临床实践[3]。按照GRADE方法的要求，准备及收集《指南》相关的文献资料，并对这些资料的价值进行专业审查[4]。

本《指南》中涉及的“推荐强度”及“证据质量”分级参考（见表1）：

在免疫抑制剂（如TNF-α抑制剂、糖皮质激素等）的使用过程中，乙肝病毒（HBV）再激活的发病率与死亡率均非常高，是目前公认可预防的不良结果。虽然众多文献中关于HBV再激活定义不尽相同，但大家均致力于防止肝功能失代偿或急性肝衰竭事件发生。对于免疫抑制剂使用患者，血清因子表达谱可提示HBV感染或恢复，以及HBV再激活的风险，但对于不同免疫抑制剂，这些表达谱存在差别。HBV再激活的若干因素仍不清楚，比如哪些人群须接受预防性HBV治疗？哪类抗病毒药物最佳？用药时间？如何监控未接受预防性治疗的高危患者？该技术审评和《指南》可为研究人员及临床执业者在HBV再激活领域提供帮助。本《指南》未关注慢性HBV感染爆发性肝炎、合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的HBV再激活以及实体器官移植或造血干细胞移植等问题。

一、对于将使用免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者、HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者，是否必须接受预防性抗病毒治疗？

综合5项有关免疫抑制剂使用者的随机对照研究，共139例HBsAg/抗-HBc阳性患者接受预防性抗病毒治疗，与137例未接受预防性抗病毒治疗患者HBV再激活进行补救抗病毒治疗比较，发现接受预防性抗病毒可降低87%的HBV再激活风险（95%可信区间：70%-94%），以及降低84%的HBV相关的爆发性肝炎发生（95%可信区间：58%-94%）。尽管这些差异具有统计学意义，但研究者们同样意识到对于不同的免疫抑制剂治疗可能存在不同的风险梯度。因此，免疫抑制剂可被分为以下高、中、低风险3类HBV再激活药物以区别对待。

1、高风险免疫抑制剂被定义为以下类型（患者HBV再激活率预期>10%）：

①HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用B淋巴细胞活性抑制剂（如利妥昔单抗或奥法木单抗）；

②HBsAg阳性/抗-HBc阳性患者使用蒽环霉素衍生物（如阿霉素、表阿霉素）；

③HBsAg阳性/抗-HBc阳性患者使用≥4周的中等剂量激素（强的松10-20mg/d，或相当剂量激素）、或大剂量激素（强的松>20mg/d，或相当剂量激素）。

AGA建议：对于以上高风险患者须接受预防性抗病毒治疗来预防HBV再激活（推荐强度：强；证据质量：中等）。

评论：抗病毒治疗须至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月（对于使用B淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12个月）。

2、中风险免疫抑制剂被定义为以下类型（患者HBV再激活率预期1%-10%）：

①HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性使用TNF-α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗）；

②HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用细胞因子或整合酶抑制剂（如阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗）；

③HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、尼罗替尼）；

④HBsAg阳性/抗-HBc阳性患者使用≥4周的小剂量激素（强的松<10mg/d，或相当剂量激素）；

⑤HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用≥4周的中等剂量激素（强的松10-20mg/d，或相当剂量激素），或大剂量激素（强的松>20 mg/d，或相当剂量激素）；

⑥HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用蒽环类衍生物（如阿霉素，表柔比星）。

AGA建议：对于以上中风险患者须接受预防性抗病毒治疗来预防HBV再激活（推荐强度：弱；证据质量：中等）。

评论：抗病毒治疗须维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月，对于综合抗病毒及耐药代价考虑 ，患者（尤其是HBsAg阴性）应不选择预防性抗病毒治疗更为合理。

3、低风险免疫抑制剂被定义为以下类型（患者HBV再激活率预期<1%）：

①HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）；

②HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素；

③HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间≤1周；

④HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者使用≥4周小剂量激素（强的松<10mg/d，或相当剂量激素）。

AGA建议：对于以上低风险患者无须接受预防性抗病毒治疗（推荐强度：弱；证据质量：中等）。

二、抗-HBs的存在是否增加HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者对HBV再激活的抵抗能力？

抗-HBs阳性具有对抗HBV再激活的作用，在这些研究中超过2/3的抗-HBc阳性患者可检测到抗-HBs，这些患者HBV再激活率为4.3%，仅稍微低于所有抗-HBc阳性患者。由于相关研究纳入样本量小，尚无法得出抗-HBs滴度水平高低是否与重症肝炎发生可能性相关的结论。抗-HBs滴度及其水平对于HBV再激活的作用研究尚不深入。由于缺乏权威的关于抗-HBs滴度对HBV再激活保护作用的研究，因此抗-HBs滴度目前尚不能作为是否推荐预防性抗病毒治疗的指标。

AGA建议：不采用抗-HBs滴度作为各类风险患者接受预防性抗病毒治疗的指标（推荐强度：弱；证据质量：极低）。

三、对于预防性抗病毒治疗，第三代核苷和核苷酸类药物的作用是否优于第一或第二代？

拉米夫定抗病毒存在高耐药性，特别是对于使用超过1年的患者。其在非免疫缺陷患者中的1年耐药率约为20%，2年耐药率达到30%，对于使用免疫抑制剂治疗的患者其耐药率会更高。一项单中心随机对照研究发现，与拉米夫定相比，使用恩替卡韦作为预防性抗病毒治疗的患者其HBV再激活率、爆发性肝炎发生率较低。

AGA建议：使用免疫抑制剂的患者应使用比拉米夫定具有更高耐药屏障的预防性抗病毒药物来预防HBV再激活（推荐强度：弱；证据质量：中等）。

评论：根据各地区综合抗病毒治疗成本、抗病毒价值、以及耐药发生影响因素（尤其是对于HBV病毒载量低于下限，或预期预防性抗病毒时间≤6个月），应更为合理的选择低价抗病毒药物，而非价格较高的高耐药屏障抗HBV药物。

四、预防性抗病毒过程中需要监测HBV-DNA水平来评估效果吗？

在使用免疫抑制剂过程中监测HBV-DNA水平可以早期发现并及时治疗HBV再激活，可减少肝损害及提高患者临床结果，这与接受预防性抗病毒患者相一致。与免疫抑制剂使用过程中因HBV再激活后才开始抗病毒相比，预防性抗病毒治疗患者发生HBV再激活率相当低。但是，大多数这方面研究报道质量较低，HBV再激活定义不一致，ALT水平升高程度、再激活相关死亡等结果均不一致；另外，对于HBV-DNA监测时间规律及定量方法也不一致，两者均可影响HBV再激活被发现的时机，影响该类研究的可信度。总之，目前的发表的数据尚不能确定最佳的HBV-DNA监测间隔，来选择最佳抗病毒时机。

AGA建议：不推荐以HBV-DNA监测来补救性抗病毒治疗，从而代替预防性抗病毒治疗的方案（无推荐—证据不足）。

五、对于已出现HBV再激活的患者，第三代核苷和核苷酸类药物的预防性抗病毒疗效优于第一或第二代吗？

使用免疫抑制剂过程中发生HBV再激活，目前尚无直接比较第三代核苷和核苷酸类药物与第一或第二代抗病毒药物疗效的研究。但有7项随机对照研究表明非免疫缺陷HBV患者中，相对于拉米夫定，使用第三代核苷和核苷酸类药物的病毒耐药发生率显著降低。

AGA建议：使用免疫抑制剂过程中发生HBV再激活的患者应使用高耐药屏障抗病毒药物治疗（推荐强度：强；证据质量：中等）。

六、对于需要长期使用免疫抑制剂的患者，治疗前需要常规筛查HBV吗？

有关HBV筛查对使用免疫抑制剂患者影响的相关研究数量有限。在HBV高发地区，有必要对非霍奇金淋巴瘤患者准备接受利妥昔单抗治疗，以及乳腺癌患者接受辅助化疗前接受HBV筛查。另外一项研究显示，综合考虑检测成本、假阳性以及新发现HBV感染对患者潜在个人感情与经济影响等因素，在HBV感染率低于0.3%地区的患者使用免疫抑制剂前进行HBV筛查也是值得的。相反，对于将要使用免疫抑制剂合并HBV感染的患者，用药前检测HBV相关指标对于指导预防性抗病毒治疗是非常有益的，可以减少HBV再激活率，降低相关发病率与病死率。

AGA建议：使用中、高风险免疫抑制剂药物治疗前需筛查HBV（HBsAg与抗-HBc，如果阳性则进一步检测HBV-DNA）（推荐强度：强；证据质量：中等）；使用低风险免疫抑制剂药物治疗前可不常规筛查HBV（推荐强度：弱；证据质量：中等）。

评论：对于慢性HBV感染率超过2%的地区，美国疾病控制和预防中心、美国预防服务工作组均建议在使用免疫抑制剂治疗前进行HBV筛查。

总结

HBV再激活因其高发病率与病死率越来越被重视，对于此类患者的管理包括筛选高危人群、根据HBV血清学情况及免疫抑制剂类型对患者风险分级，以及慎重考虑预防药物的选择。本《指南》对该类人群筛选、根据风险程度选择预防性抗病毒以及合理选药均提供了建议意见。尽管目前在该领域有大量论文发表，但由于数据质量较差，对于建议意见的指导意义不大。但是仍有较强证据支持具有高风险HBV再激活的患者须接受预防性抗病毒治疗，但对于如何检测HBV-DNA尚无最佳方案。

在认识到以上问题或其他缺陷，并充分回顾分析大量高质量文献的基础上，建议意见总结了HBV再激活的预防与治疗方案。阅读本《指南》，结合相关检测，将有助于在免疫抑制剂治疗中存在HBV再激活风险的患者作出合理有效的选择。

参考文献：
[1]. American Gastroenterological Association. AGA Institute clinical practice guideline development process. January 2013. http://www.gastro.org/practice/ medical-position- statements/ aga-institute-clinical-practice-guideline-development-process.
[2]. Sultan S, Falck-Ytter Y, Inadomi JM. The AGA Institute process for developing clinical practice guidelines part one: grading the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(4):329-332.
[3]. Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we can trust. Washington, DC: Institute of Medicine, 2011.
[4]. Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015, 148(1):221-244.