浙大附二院：我院门诊塞来昔布（西乐葆）处方用药分析报告

作为一种新型非甾体抗炎药（NSAIDs），选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂几乎不影响对胃肠道有保护作用的环氧化酶-1（COX-1），胃肠道不良反应的发生率相对较小，近年来在临床上的使用增加迅速，特别是应用于强直性脊柱炎（AS）、类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）等患者。自从2004年9月罗非昔布（万络）撤出市场后，塞来昔布（西乐葆）已成为目前全球处方量最大的COX-2抑制剂。与传统的非选择性NSAIDs相比，虽然该药的胃肠道不良反应较小，但价格较贵，因此许多国家对其使用进行了限制规定[1]。本次研究通过对浙江大学医学院附属第二医院门诊患者口服塞来昔布的处方进行回顾分析，了解塞来昔布临床使用的真实情况，有利于及时发现问题，制定相应的干预措施，促进临床合理用药，以提高药物治疗的有效性和安全性[2]。

一、资料和方法

1、临床资料收集：

浙江大学医学院附属第二医院是一所三级甲等医院，拥有病床2200张[3]。本次研究利用浙江省医院信息系统药房管理子系统（Version 1.0，浙江联众卫生信息科技有限公司），调出2008年9月~10月期间该院门诊患者中所有含塞来昔布的电子处方，记录患者年龄、性别、就诊科室、临床诊断、处方正文（包括药物种类、剂量、疗程、服药间隔、服药时间）。同一患者不同时间就诊则分别计算，若合并使用多种药物及合并其他疾病，计算百分比时亦分别计算。

2、药品来源：

塞来昔布胶囊（商品名：西乐葆，规格：每粒0.2g；辉瑞制药有限公司生产，进口药品注册证号：H20070325、BH20070325；国内辉瑞制药有限公司分包装，批准文号：国药准字J20080059）。

3、合理性分析：

查阅塞来昔布说明书、国家食品药品监督管理局（SFDA）相关文件、2005年版《中华人民共和国药典临床用药须知》，检索中国知网（CNKI）数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）以及Pubmed相关文献，对塞来昔布使用适应证、联合用药、用法用量等进行分析。

二、结果

1、患者基本信息：

本次研究中，共有2521例门诊患者的处方包含塞来昔布，其中男性占42.8%（1079例），女性占57.2%（1442例）。年龄最小10岁，最大95岁，平均年龄为（52.7±16.4）岁；使用最多的人群是18~64岁（74.3%），其次为65~74岁（14.0%），再次为≥75 岁（10.8%），18 岁以下的患者最少（0.8%）。

2、就诊科室：

2521例使用塞来昔布的门诊患者中，处方最多的科室是骨科（72.7%），其次为泌尿外科（8.7%）和风湿科（7.6%）。

3、适应证：

2521例使用塞来昔布的门诊患者中，最常用的适应证为骨关节炎（44.8％），其次为急性疼痛（37.7%）和前列腺炎（7.2%），详见表1。

4、用法用量：

2521例使用塞来昔布的门诊患者中，84.1%的患者用药剂量≥400mg/日，详见表1。用药剂量>200mg/日的处方，每天分2次服用，所有处方的服药时间均为饭后。

5、合并用药情况：

有1388例的处方合用了其他药物，占55.1%。合并用药前3位的分别是乙哌立松（264例）、氨基葡萄糖（238例）、甲钴胺（238例）。有36例（1.4%）合并使用了质子泵抑制剂（PPIs），有49例合用了肾上腺皮质激素。合并使用可能与塞来昔布有潜在相互作用的药物为：其他NSAIDs口服制剂（36 例）、血管紧张素II受体拮抗剂（21例）、阿司匹林（4例）、氢氯噻嗪（2例）、美托洛尔（1例）。

6、患者并发症情况：

有211例（8.4%）患者合并患有其他系统的疾病，其中123例（4.9%）患有与胃肠道疾病风险相关的疾病（包括胃炎、胃肠道溃疡和反流性食管炎），有心血管病史、肝肾功能不全、糖尿病、高血压的患者占3.9%。

三、讨论

塞来昔布是COX-2选择性抑制剂，由于不影响胃肠壁中的COX-1，因此胃肠道不良反应明显低于传统的非选择性NSAIDs。然而，在预防肠腺瘤复发的临床研究中发现，该类药物发生心脑血管事件（心肌梗死、脑卒中、猝死）明显高于对照组。随后的研究表明，胃肠及心血管的严重不良事件可能是NSAIDs的类效应，因此美国食品药品管理委员会（FDA）在2005年4月要求在塞来昔布的药品说明书中增加心血管及胃肠道事件风险内容的黑框警告，作为医患人员选择和应用本类药物时的必有认识[4]。NSAIDs的用药风险与患者个体特点、服用疗程、药物剂量、合用药物等相关，在用药前应仔细考虑药效和风险。

1、患者年龄分析：

年龄是上消化道出血最重要的危险因子之一，2001年英国国家临床规范研究所公布的塞来昔布使用指南，建议65岁及以上患者使用[5]。而在本次研究中发现，使用塞来昔布的患者约3/4为65岁以下人群，与国外报道相差较大[1]，值得引起重视。而年龄≥75岁的患者（10.8%），发生心血管不良事件的风险显著增加[6]，建议同时给予质子泵抑制剂以提供额外的保护作用[7]。塞来昔布儿童患者的药动学与成人有差异[8]，对于18岁以下的儿童患者（0.8%）在给药时需注意剂量调整。

2、适应证分析：

本次研究中，塞来昔布临床使用最多的科室是骨科（72.7%），最多的适应证为骨关节炎（44.8%），与国外的研究较为一致[1]。令人意外的是，泌尿外科在塞来昔布处方最多的科室中位居第二（8.7%），主要用于前列腺炎患者（7.2%）的治疗。塞来昔布治疗前列腺炎的临床研究，国外尚无报道，国内有学者认为塞来昔布治疗IIIA型慢性非细菌性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征有效、安全，给予塞来昔布200mg/次，2次/日为较优剂量[9]。虽然尚缺乏大规模临床研究的支持，但已写入我国《前列腺炎诊断治疗指南》中，因此笔者认为塞来昔布治疗前列腺炎具有循证医学的支持，属药品说明书外的用法，而并非不合理使用。但本次研究中有92例（3.6%）诊断“待查”的患者使用了塞来昔布，在诊断尚未明确时，使用NSAIDs可能掩盖症状，延误病情，属不合理用药。

3、用法用量分析：

塞来昔布的用药剂量与不良反应的发生具有显著相关性。对6个使用塞来昔布疗程≥3年的对照试验分析发现[6]，与安慰剂相比，给予塞来昔布400mg/次，2次/日，其心源性死亡、心肌梗死或中风复合终点的相对风险度（RR值）为3.1（95%CI：1.5~6.1）；而给予塞来昔布200mg/次，2次/日，则相对风险度降为1.8（95%CI：1.1~3.1）。FDA强调，NSAIDs使用中应尽可能在最短的疗程内使用最低有效剂量。对于骨关节炎患者，使用塞来昔布200mg/日，可有效改善症状，增加剂量对疗效无显著影响[10]。而本次研究中82.3%的骨关节炎患者用药剂量都超过说明书的推荐剂量，甚至有3例患者用量≥800mg/日（在已批准的适应证中只有家族性腺瘤息肉患者需要使用400mg/次，2次/日的用量）。盲目增加用药剂量，未必能增强镇痛效果，反而可能增加潜在不良反应的发生。下图为塞来昔布的推荐用法用量。

本次研究中，有99.9%的患者用药剂量≤400mg/日，在这种剂量下，进食时间无明显影响。而当服药剂量≥800mg/日时，应交代患者与食物同服，以增加药物的吸收[11]。关于NSAIDs长期用药的定义，目前尚无明确规定，有的研究者认为是≥3个月[5]，由于本次研究仅纳入了2个月内的处方，因此未对用药疗程进行分析。

4、合并用药分析：

本次研究中，塞来昔布最常见的合用药物为乙哌立松、氨基葡萄糖和甲钴胺，与患者主要就诊科室及最常用的适应证较为一致。有1.4%的患者加用了质子泵抑制剂，对于胃肠道不良反应的高危患者，由于其他的胃肠道保护药如800μg/日的米索前列醇患者耐受性差，H2受体阻滞剂效果不如质子泵抑制剂有效[12]，选用质子泵抑制剂较为合适。

但本次研究也发现，在临床中可能联用与塞来昔布有相互作用的处方，对于这些药物的联用，处方医生应有清晰的认识，了解对药效产生影响及增加不良反应发生的可能。我国国家食品药品监督管理局于2008年《关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知》（国食药监注[2008]324号）中明确提到“避免与其他NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂合并用药”。然而在本次研究中，发现仍有36例患者合并使用了其他NSAIDs（不包括低剂量阿司匹林）口服制剂，大多是一些复方制剂，可能与医生不了解复方制剂的具体成分有关。此外，有4例患者合用了低剂量阿司匹林，低剂量阿司匹林主要作为一种抗血小板药物，抑制血栓形成，是心脑血管疾病最常用的二级预防用药。由于塞来昔布对血小板功能没有影响，因此可以与小剂量阿司匹林联用，但与单独使用相比，可能使胃肠道溃疡和其他并发症的发生率增加[13]。

塞来昔布在人体主要经细胞色素P450 2C9代谢，与有抑制P450 2C9作用的药物同服时，可能发生药物相互作用。在本次研究中，塞来昔布与血管紧张素II受体拮抗剂类药物（21 例）联用会减弱后者的降压作用，与噻嗪类利尿药（2例）联用会降低利尿剂的促尿钠排泄作用。尽管塞来昔布不是P450 2D6的底物但是其抑制剂，与美托洛尔（1 例）联用可显著增加美托洛尔的血药浓度[14]。需要特别指出的是，本次研究中患者合并用药的结果可能是被低估的，因为本次研究仅选择了含有塞来昔布的处方，患者同时服用的其他药物，未必能在该处方中体现。

5、患者并发症分析：

本次研究中，有4.9%的患者有慢性胃炎、胃肠道溃疡、反流性食管炎等病史，是塞来昔布的适用人群。但胃肠道风险较高的患者，可能同时也是心脑血管事件高危的患者，在使用塞来昔布时需谨慎，因为塞来昔布可能增加血小板聚集和血管收缩作用，使血压升高，加速动脉硬化，以及在动脉粥样斑块破裂时易发生血管栓塞事件[15]。在同等剂量下，有心血管疾病的高危患者，使用塞来昔布后发生心血管致死、心肌梗死、中风、心力衰竭、血栓事件的发生率显著增加[6]。加拿大卫生部在2005年4月明确规定：患有心脏病和中风、经历过与心脏疾病相关的严重胸部疼痛以及患有充血性心力衰竭疾病的患者不应使用塞来昔布。

四、小结

总体来说，本次研究中使用塞来昔布的2521例患者，其中有胃肠道高危因素如年龄≥65岁（24.9%）、有胃肠道疾病史（4.9%）、与肾上腺皮质激素或抗凝药同服（1.9%）、有心血管病史、肝肾功能不全、糖尿病、高血压（3.9%）的患者比例不到一半。对于胃肠道危险因素较低的年轻患者，传统的NSAIDs应为首选，使用塞来昔布不符合药物经济学原则。而对于年龄≥75 岁（10.8%），合并患有高血压、高血脂、糖尿病、动脉硬化（3.3%）的患者，使用塞来昔布时需注意心血管不良事件，医生和药师需注意用药交代，提醒患者如出现胸闷、胸痛、水肿、血压升高等症状和体征时需及时就诊。

此外，塞来昔布在本次研究中存在超适应症（3.6%）和超剂量（36.9%）使用的情况，对于这些处方，药师应加强处方审核力度，及时与医生取得联系。针对本次研究的结果，医院已采取相应干预措施，在电子处方系统中，增加了塞来昔布适用情况的提示和超量使用的拦截提示功能，为塞来昔布安全、有效、经济的使用提供了进一步的保障。

本文作者为浙江大学医学院附属第二医院主管药师徐慧敏，副主任药师徐翔。

附图：塞来昔布（西乐葆）简明处方资料

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